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案例展示

氟化反應(yīng)

2021-02-11 17:57:13

1771年Scheele第一次報(bào)道了氟化氫,1886年Henri Moissan電解得到了氟氣。從二十世紀(jì)三十年代初期氟利昂?jiǎn)柺酪詠?,氟化學(xué)的發(fā)展生機(jī)勃勃。許多尖端技術(shù)(原子能工業(yè)、火箭、宇航等),和一些重大的工業(yè)項(xiàng)目及藥物都采用了含氟化合物,如原子彈中235U濃縮,高性能含氟液晶材料,塑料王聚四氟乙烯,醫(yī)藥行業(yè)氟喹諾酮類抗菌素、抗抑郁癥藥物氟西汀等等。因此,有機(jī)氟化物的合成是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)重要分支。

氟原子(F),其電子排布為2s^2 2p^5,電負(fù)性4.0,均裂能37 kcal/mol,鍵能F-F:6.6 kcal/mol, C-F:111 kcal/mol,鍵長(zhǎng)C-F:1.32。從以上數(shù)據(jù)可以直觀看出:F原子是一個(gè)未被完全包裹的原子核,原子半徑小,活性非常高,即使在低溫和無光照的條件下也很容易引發(fā)一個(gè)無法控制的鏈反應(yīng),一旦溫度失控就是全范圍的爆炸反應(yīng)。氟也是電負(fù)性最強(qiáng)的元素,這種極強(qiáng)的電負(fù)性增加了氟與碳的親和力,也意味著有機(jī)氟化物的合成有多種方式。

氟官能團(tuán)化方法有:通過不飽和碳碳鍵的加成合成氟化物。主要是針對(duì)烯烴或炔烴的加成,是合成氟代烴最主要的方法。使用F2和HF可以分別合成雙氟代和單氟代的氟化物,但由于其危險(xiǎn)性和使用不便性以及反應(yīng)放熱嚴(yán)重,難以控制,限制了其在常規(guī)有機(jī)合成中的應(yīng)用;通過重氮鹽合成氟化合物。Balz-Schiemann反應(yīng)是合成含氟化合物的一個(gè)重要反應(yīng),具體反應(yīng)為芳香胺類化合物通過重氮鹽熱解而得到相應(yīng)的氟化物。一般是將水溶性重氮鹽在HBF4作用下轉(zhuǎn)化為不溶于水的氟硼酸鹽ArN2BF4,或直接在硼酸存在下進(jìn)行重氮化,再加熱分解重氮鹽,即得相應(yīng)氟化物。另一種方法是在Olah試劑(HF/pyridine)存在下,α-氨基酸的胺基經(jīng)重氮化被氟取代生成相應(yīng)的α-氟代羧酸,而高HF/pyridine比例(70/30)的Olah試劑會(huì)導(dǎo)致α-氨基酸在氟化時(shí)發(fā)生重排生成β-氟代羧酸;經(jīng)親核氟代反應(yīng)合成含氟化合物。親核性的氟化試劑如HF,包括HF的鹽,MoF6,SiF6,SF6,Ishikawa reagent,DAST試劑及其衍生物Deoxo-Fluor等氟化試劑能對(duì)含氧和含硫底物(如環(huán)氧,醇,醛,酮,酸,酯,磺酸酯,硫醇,羰基化合物)發(fā)生親核取代反應(yīng),生成相應(yīng)的氟化合物;經(jīng)親電氟代反應(yīng)合成含氟化合物。親電氟代試劑主要有:①,F(xiàn)2,XeF2;②,含O-F鍵類試劑,如:CF3O-F,CH3COOF,CsSO4F;③,含N-F鍵類試劑,該類親核氟化試劑是發(fā)展最為成熟的一類,也是有機(jī)合成中應(yīng)用最多的,很多已經(jīng)商品化,其中最著名的為Selectfluor試劑;④,含X-F鍵類試劑,如:FClO 3,Tos-IF2。親電性的氟代試劑對(duì)芳環(huán),羰基化合物,烯醇醚,烯胺,烯醇酯,以及一些金屬有機(jī)化合物等底物發(fā)生親電取代反應(yīng),生成相應(yīng)的含氟化合物;三氟甲基官能團(tuán)化合物。經(jīng)過多年的研究,目前已經(jīng)發(fā)展了多種引入三氟甲基官能團(tuán)的方法,按照反應(yīng)機(jī)理來分,主要分為三大類:自由基三氟甲基化,親核三氟甲基化,親電三氟甲基化。

DAST學(xué)名:二乙胺基三氟化硫,是一種商品化的液體氟化試劑。該類DAST試劑最早是由Demitras于1964 年首合成,1975年DAST試劑商品化的成功開發(fā)是在Middleton領(lǐng)導(dǎo)的Dupont 小組進(jìn)行的。DAST可以將羥基化合物轉(zhuǎn)化為單氟代化合物,醛和酮轉(zhuǎn)化為雙氟代化合物,而對(duì)羧酸及其衍生羧酸化合物的羰基沒有影響僅將羥基轉(zhuǎn)化為氟。

含氟化合物及中間體是精細(xì)化工產(chǎn)品的重要組成部分,是當(dāng)前工業(yè)生產(chǎn)中增長(zhǎng)最為迅速,附加值最高的細(xì)分領(lǐng)域。含氟中間體是國(guó)內(nèi)外重點(diǎn)開發(fā)的三藥(醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥)與新材料重大科技及產(chǎn)業(yè)化工程的關(guān)鍵,是我國(guó)化工發(fā)展的戰(zhàn)略重點(diǎn)之一。

發(fā)達(dá)國(guó)家在高端氟精細(xì)品、利用氟單體開發(fā)下游產(chǎn)品等方面繼續(xù)保持優(yōu)勢(shì)地位。在新創(chuàng)制的農(nóng)藥中,含氟芳環(huán),含氟雜環(huán)化合物(三唑、吡啶、嘧啶等)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì),是現(xiàn)代農(nóng)藥的開發(fā)方向。

在含氟醫(yī)藥方面,含氟基團(tuán)的引入已成為新藥設(shè)計(jì)的重要手段。2018年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的38種小分子藥物中,18種為含氟藥物。含氟精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)是我國(guó)氟化工行業(yè)中增長(zhǎng)最快、附加值最高的細(xì)分領(lǐng)域。

用氟氣 (F2) 直接氟化是最經(jīng)濟(jì),最高效的氟化工藝,但是直接氟化存在諸多難題:

? 放熱劇烈,通常需要在低溫(-20 ~0°C)下進(jìn)行

? 氟氣與原料液之間氣液混合和傳質(zhì)困難

? 直接氟化往往選擇性差,易生成多氟化副產(chǎn)物

? 對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重

? 降膜反應(yīng)器,鼓泡塔反應(yīng)器,薄膜多通道反應(yīng)器等均無法達(dá)到理想效果

含氟有機(jī)化合物因其具有特殊的物理、化學(xué)及生理性質(zhì),被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、獸藥、染料原子能和航空航天等領(lǐng)域,而有機(jī)化合物的氟化過程放熱劇烈,采用常規(guī)反應(yīng)器合成氟化物危險(xiǎn)性較大,不易安全生產(chǎn)。微反應(yīng)器的幾何特性、傳遞特性和宏觀流動(dòng)特性決定了其在有機(jī)化學(xué)和化工領(lǐng)域有著常規(guī)反應(yīng)器無法比擬的精確控溫、反應(yīng)時(shí)間短、安全性高和易于放大等優(yōu)勢(shì),尤其適于處理強(qiáng)放熱的氟化反應(yīng)

1.氟化劑選擇

用于有機(jī)物氟化反應(yīng)的氟化劑品類繁多,按照性質(zhì)不同,可分為無機(jī)氟化劑(如 KF、NaF 等)和有機(jī)氟化劑(如 N - 氟代吡啶鹽等);按照氟原子引入機(jī)理,分為親核氟化劑、親電氟化劑和自由基氟化劑。不同類型中常用的氟化劑如下:

1)親核型氟化劑

HF及堿金屬氟化物如KF、NaF 等;路易斯酸SF 4、SiF 4、二乙胺三氟化硫、二甲氧基乙基胺基三氟化硫、吡咯烷酮三氟化硫、氮雜環(huán)己烷三氟化硫等。

特點(diǎn):反應(yīng)速度快,條件溫和,收率較高,反應(yīng)選擇性好;對(duì)溫度的適應(yīng)范圍較大,操作方便,消除反應(yīng)和重排反應(yīng)較少。

主要應(yīng)用于醇、醛、酮等氟化,氟代脫硝、氟代脫鹵素,制備含氟糖類、含氟甾體、含氟氨基酸和含氟抗生素等。

2)親電型氟化劑

FClO 3、CsF、XeF2、N-氟代吡啶鹽、N-F三乙胺、N-氟代雙苯磺酰亞胺、四氟硼酸鹽、手性 N-F奎寧生物堿季銨鹽、四丁基氟化銨等。

特點(diǎn):反應(yīng)速度快,條件相對(duì)溫和,種類繁多,操作方便,反應(yīng)選擇性好。

主要應(yīng)用于芳烴、羰基化合物、烯醇醚、烯醇酯、酰胺、有機(jī)金屬化合物等氟化,制備含氟醫(yī)藥等。

3)自由基型氟化劑

氟氣F2、三氟甲基化試劑TMS-CF 3、全氟烷烴類試劑等。

特點(diǎn):有反應(yīng)速度呈爆炸式,放熱量超大,不易精準(zhǔn)控制。

主要應(yīng)用于氟化制備含氟氣體,如CF4、NF3等,制備含氟試劑代替F2作氟化劑,如IF5、MnF 4、SF4等;有機(jī)物的直接氟化和全氟化等。

2.氟化類型

不同類型氟化劑的反應(yīng)歷程遵循不同的反應(yīng)機(jī)理。氟化劑種類繁多,能夠發(fā)生氟化反應(yīng)的物質(zhì)也很多,由于微反應(yīng)器的尺寸特點(diǎn),只有氣體或低黏液體能夠較好地通過微通道。所以,按照氟原子引入機(jī)理不同,選擇幾種常用的氟化劑,對(duì)微反應(yīng)器中氟化反應(yīng)的應(yīng)用進(jìn)行敘述。

1)親核氟化

二乙胺三氟化硫是最常用的親核氟化劑之一,廣泛應(yīng)用于醇、羰基等含氧有機(jī)物的脫氧或環(huán)氧開環(huán)氟化過程,但由于其 90 ℃以上會(huì)發(fā)生爆炸,氟化溫度與速度的控制尤顯重要。

Macus 等以醇和羰基化合物為原料,以二氯甲烷為溶劑,二乙胺三氟化硫?yàn)榉瘎┻M(jìn)行脫氧氟化;實(shí)驗(yàn)采用Vapourtec公司生產(chǎn)R2 + / R4型連續(xù)流動(dòng)微反應(yīng)器,鑲嵌有聚醚醚酮、全氟烷氧基樹脂等惰性塑料流管來提升操作安全性,選用自校準(zhǔn)雙泵系統(tǒng),將腐蝕性的二乙胺三氟化硫裝載在R2 +模塊的氟烷氧基樹脂注射回路,液流在T形件中實(shí)現(xiàn)初步混合,進(jìn)入R4 單元的對(duì)流流體線圈后,在溫度為70 ~90℃下實(shí)現(xiàn)脫氧氟化,同時(shí),采用CaCO 3 +SiO 2進(jìn)行尾氣吸收處理,該反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)控,精準(zhǔn)控制,具有較高的選擇性,反應(yīng)方程式如下:

氟化反應(yīng)

2)親電反應(yīng)

由于二乙胺三氟化硫應(yīng)用的局限性,親電氟化劑作為替代品被廣泛使用,如四氟硼酸鹽、N-氟代雙苯磺酰亞胺、四丁基氟化銨等,這類氟化劑通常用于芳基等化合物的氟化過程,用于制備醫(yī)藥中間體等。

Nagaki等選用兩個(gè)不銹鋼的T型混合器M1、M2和兩個(gè)反應(yīng)器R1、R2組成,利用該微反應(yīng)器探討了芳基鋰與親電氟化劑合成芳基氟化物的反應(yīng),選用富電子的4-甲氧基苯基鋰和缺電子的4-硝基苯基鋰為芳基鋰原料,以N-氟苯磺酰亞胺((PhSO 2 ) 2 NF)、N-氟代磺酰胺((C 9 H 10 SO 2 )NF)為親電氟化劑,以乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷為氟化溶劑進(jìn)行氟化。

研究發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)兩種原料的氟化溫度分別為0℃(前者)、-28℃(后者),三種氟化溶劑均適用于N-氟苯磺酰亞胺的氟化反應(yīng),以四氫呋喃效果最佳,且N-氟苯磺酰亞胺氟化效果優(yōu)于N-氟代磺酰胺氟化劑,二氯甲烷為氟化溶劑時(shí),N-氟代磺酰胺氟化能力較差。

該研究建立了在微反應(yīng)器中使用有機(jī)鋰試劑合成芳基氟化物的方法,具有廣泛的適用性,對(duì)于有取代基的芳基化合物,如硝基、氰基、烷氧基、羰基和甲氧基等,均能夠?qū)崿F(xiàn)在鄰位、間位、對(duì)位上的選擇性氟化,對(duì)于高效醫(yī)藥中間體的后期定向氟化具有重要的意義。

3)自由基反應(yīng)

氟是元素周期表中電負(fù)性最強(qiáng)的元素,是常用的自由基氟化劑,使用F2的直接氟化是制造具有高原子經(jīng)濟(jì)性的含氟分子的最直接的方法之一,有機(jī)物與F2反應(yīng)放熱強(qiáng)烈,速率極快,容易爆炸。因此在常規(guī)間歇反應(yīng)器中難以用F2氣體控制氟化反應(yīng)。

Nuria 等研究了對(duì)硝基甲苯的直接氟化,以硅和 Prex 耐熱玻璃設(shè)計(jì)直接氟化的微反應(yīng)器。 該反應(yīng)器由交替堆疊的硅層和 Prex 層組成,多層微元并聯(lián)后數(shù)增放大來完成設(shè)計(jì)所需的任務(wù)量,氟氣和液體分別通過單一端口引入所有層,垂直于各硅層和Prex層,氣液兩相通過流體分配器均勻分配在硅層上的反應(yīng)通道,每層20個(gè)反應(yīng)通道,各層堆疊成立體結(jié)構(gòu)的微反應(yīng)器,用鎳膜防止氟氣或氟化氫的腐蝕,適用于塞流、環(huán)流狀氣液反應(yīng)中。


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