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脂質(zhì)和脂質(zhì)體顆粒

使用微流體流體動(dòng)力學(xué)聚焦方法生成納米脂質(zhì)和脂質(zhì)體

微流體技術(shù)能夠加強(qiáng)對(duì)脂質(zhì)/脂質(zhì)體物理特性的生產(chǎn)控制,尤其是在尺寸、窄分布方面。

脂質(zhì)體優(yōu)勢(shì)包括:

· 提高藥物治療療效

· 無(wú)毒和非免疫原性

· 生物相容性和完全生物降解

· 提高封裝的穩(wěn)定性

· 親水性和疏水性藥物的遞送

脂質(zhì)雙層由兩親分子(磷脂)組成。這些分子通常由兩個(gè)疏水性脂肪酸“尾部”和一個(gè)親水性磷酸鹽“頭部”組成。

脂質(zhì)體顆粒的兩親結(jié)構(gòu)能夠封裝親水性和疏水性藥物和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。磷脂形成不溶性“氣泡”,保護(hù)活性藥物成分 (API) 免受消化系統(tǒng)惡劣環(huán)境的影響,允許通過(guò)腸壁吸收。從這里開始,顆粒通過(guò)血流被吸引到細(xì)胞損傷部位,磷脂被剝離以供身體用來(lái)構(gòu)建新細(xì)胞。此時(shí),在運(yùn)輸過(guò)程中保持不變的 API 被釋放以治療受影響的區(qū)域。這使得脂質(zhì)體成為一種非常有吸引力的生物系統(tǒng),被廣泛用作藥物遞送載體。

使用微流體流體動(dòng)力學(xué)聚焦方法生成納米脂質(zhì)和脂質(zhì)體

脂質(zhì)體大小會(huì)影響脂質(zhì)體內(nèi)容物的釋放方式和時(shí)間。大小也會(huì)影響脂質(zhì)體在全身的吸收和運(yùn)輸特性。

微流體提供了一種在微通道幾何結(jié)構(gòu)內(nèi)操縱液體、氣體、液滴、細(xì)胞和顆粒的工具。乳液、顆粒、泡沫、凝膠、溶膠、懸浮液和溶液可以通過(guò)混合水性、有機(jī)、無(wú)機(jī)或氟化液體和氣體的組合來(lái)產(chǎn)生。

利用微流體的特性來(lái)生產(chǎn)高度受控的脂質(zhì)和脂質(zhì)體。該方法依賴于具有交叉流幾何形狀的微流體裝置的使用。通常,酒精溶液中的脂質(zhì)流被迫在裝置的內(nèi)部通道中流動(dòng)。脂質(zhì)流被水相(蒸餾水或水性緩沖液)的兩個(gè)橫向(或同軸)流交叉并包裹。以這種方式,含脂質(zhì)的流被流體動(dòng)力學(xué)聚集成窄片。在這個(gè)過(guò)程中,酒精擴(kuò)散到水相中,反之亦然,通過(guò)一種稱為“自組裝”的機(jī)制觸發(fā)脂質(zhì)體的形成。

使用微流體流體動(dòng)力學(xué)聚焦方法生成納米脂質(zhì)和脂質(zhì)體

采用交錯(cuò)人字形微混合器的 LNP-siRNA 配制過(guò)程示意圖

采用交錯(cuò)人字形微混合器的 LNP-siRNA 配制過(guò)程示意圖


連續(xù)流微通道反應(yīng)器生產(chǎn)廠家

納米載藥系統(tǒng)主要包括納米脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米粒、納米膠束、納米微乳、納米囊和納米晶藥物等。脂質(zhì)體于1961年被發(fā)現(xiàn),作為一種藥物輸送平臺(tái)已經(jīng)存在了數(shù)十年,該平臺(tái)已經(jīng)獲得了不同程度的應(yīng)用和普及。憑借脂質(zhì)體的生物相容性和易于理解的化學(xué)性質(zhì),它們封裝了多種API(活性藥物成分),使脂質(zhì)體通過(guò)了許多潛在產(chǎn)品的篩選過(guò)程。最近,API有效載荷已從小分子擴(kuò)展到包括mRNA和其他基因編輯工具。與病毒或細(xì)胞膜破壞技術(shù)相比,脂質(zhì)體的承載能力可進(jìn)行更大/更復(fù)雜的編輯。但是,脂質(zhì)體的生產(chǎn)復(fù)雜性,“殼”變質(zhì),粒徑變化和分布使它們成為生產(chǎn)的噩夢(mèng),而這通常是一門藝術(shù)而非一門科學(xué)。傳統(tǒng)上,在對(duì)過(guò)程進(jìn)行任何更改時(shí),甚至是與設(shè)施搬遷一樣簡(jiǎn)單的過(guò)程,其開發(fā)時(shí)間延長(zhǎng),啟動(dòng)挑戰(zhàn)以及強(qiáng)制性的BE(生物等效性)研究都體現(xiàn)了這一點(diǎn)?;谥|(zhì)體的產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)是脂質(zhì)體以非常有針對(duì)性的方式遞送API的能力。磷脂/脂質(zhì)體“歸巢”外部的靶向精度可以很容易地設(shè)計(jì)和廣泛的應(yīng)用。不管挑戰(zhàn)如何,脂質(zhì)體在生物仿制藥和新產(chǎn)品中的使用都重新流行,特別是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域。

脂質(zhì)體是通過(guò)將原始脂質(zhì)(通常)溶解在乙醇中并對(duì)其進(jìn)行物理作用以產(chǎn)生介于50 nm和100 nm之間的脂質(zhì)體顆粒而產(chǎn)生的。大小范圍取決于產(chǎn)品在體內(nèi)的目標(biāo)器官和所需的物理生物學(xué)。該方法始終從穩(wěn)定的水,溶劑和溶解脂質(zhì)乳液開始。

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的封閉囊泡結(jié)構(gòu)傳統(tǒng)的脂質(zhì)體制備技術(shù) (如乙醇/乙醚注入法、逆向蒸發(fā)法、pH 梯度法、薄膜分散法、超聲分散法和冷凍干燥法等) 過(guò)程較繁瑣, 制得的脂質(zhì)體單分散性、穩(wěn)定性較差。與傳統(tǒng)制備工藝過(guò)程相比, 微流控技術(shù)可以通過(guò)對(duì)流體進(jìn)行精細(xì)控制并快速得到結(jié)構(gòu)粒徑均一性良好的脂質(zhì)納米粒 (lipid nanoparticles, LNPs)。

采用宏觀流體相互作用原理進(jìn)行制備,其制備工藝過(guò)程較繁瑣且存在批次間結(jié)構(gòu)差異,所得納米粒的粒徑分布不均一、分散性和重復(fù)性較差,對(duì)于化學(xué)藥和基因藥物的包載效率較低。造成此現(xiàn)象的主要原因在于納米粒的形成過(guò)程涉及分子尺度的組裝,而人為操作宏觀液體混合很難達(dá)到精準(zhǔn)控制。利用微流控技術(shù)對(duì)流體流速和流量的精確控制可以使不同時(shí)機(jī)引入的液體成分充分混合且高度均一有序,制備得到的納米粒在粒子結(jié)構(gòu)均一性、批次間可重復(fù)性和藥物包載率等方面均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。



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