有機(jī)磷化合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于化學(xué)、材料科學(xué)以及生物學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)研究。因此，設(shè)計(jì)更為高效的構(gòu)建C-P鍵的全新策略，在有機(jī)合成化學(xué)研究中具有重要意義。其中，前期已經(jīng)報(bào)道的一系列在非電化學(xué)或電化學(xué)條件下進(jìn)行的C-H膦酸酯化反應(yīng) (C-H phosphorylation)方法學(xué)的相關(guān)研究中，通常需要引入相應(yīng)的導(dǎo)向基團(tuán)、過(guò)渡金屬催化劑或化學(xué)氧化劑，同時(shí)，底物應(yīng)用范圍較為有限。為解決上述問(wèn)題，近日，廈門(mén)大學(xué)的徐海超課題組報(bào)道一種在無(wú)催化劑與無(wú)外部氧化劑以及連續(xù)流動(dòng)的條件下進(jìn)行的電化學(xué)芳香C-H膦C-H化反應(yīng)方法學(xué)，進(jìn)而成功實(shí)現(xiàn)一系列芳基膦C-H類化合物的構(gòu)建。在這一全新的電化學(xué)芳香C-H膦酸酯化策略中，通過(guò)芳基化合物與陽(yáng)極產(chǎn)生的P-自由基正離子之間的反應(yīng)過(guò)程，進(jìn)而形成相應(yīng)的C-P鍵。同時(shí)，通過(guò)具有高度反應(yīng)活性的P-自由基正離子與溫和的有機(jī)電合成反應(yīng)條件的結(jié)合，進(jìn)而使一系列具有不同電子特性的芳基化合物能夠有效地參與上述的膦酸酯化過(guò)程。之后，該小組這一全新的膦酸酯化策略進(jìn)一步應(yīng)用于各類復(fù)雜天然產(chǎn)物與生物活性化合物的選擇性后期官能團(tuán)化過(guò)程的相關(guān)研究。此外，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，這一全新的電化學(xué)芳香C-H膦酸酯化策略同樣能夠順利完成相應(yīng)的克級(jí)規(guī)模反應(yīng)，進(jìn)而表明這一策略具有潛在的合成應(yīng)用價(jià)值。

Electrochemical C-H phosphorylation of arenes in continuous flow suitable for late-stage functionalization

H. Long, C. Huang, Y. Zheng, Z. Li, L. Jie, J. Song, S. Zhu, H. C. Xu, Nat. Commun.2021, ASAP doi: 10.1038/s41467-021-26960-y.

芳基磷化合物目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化學(xué)、材料科學(xué)以及催化配體與Lewis酸催化領(lǐng)域的相關(guān)研究。與傳統(tǒng)的Hirao反應(yīng)方法學(xué)^[1]相比，C-H膦酸酯化策略更加具有吸引力，并且能夠有效地避免相關(guān)底物的預(yù)官能團(tuán)化步驟。目前，對(duì)于非電化學(xué)條件下的芳香C-H膦酸酯化方法學(xué)的相關(guān)研究 (Fig. 1a-b)，已經(jīng)有諸多的文獻(xiàn)報(bào)道^[2]-[4]。然而，上述的合成轉(zhuǎn)化過(guò)程中，通常需要加入過(guò)量的芳基底物，而且底物應(yīng)用范圍十分有限。

同時(shí)，近年來(lái)，電化學(xué)條件下的各類富電子雜芳基化合物^[5]以及具有導(dǎo)向基團(tuán)的芳基化合物^[6]的C-H膦酸酯化方法學(xué)的相關(guān)研究已經(jīng)取得較大進(jìn)展。然而，上述的電化學(xué)C-H膦酸酯化策略對(duì)于缺電子的芳基底物，則需要采用各類金屬催化劑，同時(shí)需要選擇具有三電極配置的無(wú)隔膜電解槽^[7]-[11]。

接下來(lái)，受到通過(guò)胺基自由基 (aminyl radical)質(zhì)子化形成的胺正離子自由基 (aminium radical)能夠顯著提高π-體系反應(yīng)活性的相關(guān)研究報(bào)道^[12]-[13]的啟發(fā)，作者設(shè)想，與P-自由基相比，P-自由基正離子具有更高的反應(yīng)活性，進(jìn)而能夠與各類缺電子芳基底物進(jìn)行有效的反應(yīng) (Fig. 1c)。同時(shí)，作者進(jìn)一步設(shè)想，采用連續(xù)流動(dòng)的電化學(xué)反應(yīng)器，可能更加有利于P-自由基正離子的形成，并通過(guò)芳基底物的捕獲，形成相應(yīng)的芳香C-H膦酸酯化產(chǎn)物?；谏鲜龅难芯吭O(shè)想，廈門(mén)大學(xué)的徐海超團(tuán)隊(duì)成功設(shè)計(jì)出一種在連續(xù)流動(dòng)條件與無(wú)催化劑以及無(wú)外部氧化劑存在條件下進(jìn)行的電化學(xué)芳香C-H膦酸酯化的反應(yīng)方法學(xué)，進(jìn)而順利完成一系列芳基膦酸酯分子的構(gòu)建 (Fig. 1d)。

首先，作者采用1與P(OEt)3作為模型底物，進(jìn)行相關(guān)膦酸酯化反應(yīng)條件的優(yōu)化篩選 (Table 1)。進(jìn)而確定最佳的反應(yīng)條件為：在石墨作為陽(yáng)極，Pt作為陰極的無(wú)隔膜連續(xù)流動(dòng)電解槽中，采用HBF4作為酸性添加劑，H2O作為添加劑，MeCN作為反應(yīng)溶劑，流速為0.2 ml/min-1，控制電流為45-55 mA，最終獲得70%收率的膦酸酯化產(chǎn)物2。

在上述的最佳反應(yīng)條件下，作者首先對(duì)一系列芳基底物的應(yīng)用范圍進(jìn)行考察 (Fig. 2)。研究表明，一系列帶有供電子與吸電子基團(tuán)取代的芳基底物均能較好地與上述的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件兼容，并獲得相應(yīng)的膦酸酯化產(chǎn)物3–28 (26-94% 收率)。值得注意的是，C-P鍵形成過(guò)程的區(qū)域選擇性與Friedel-Crafts反應(yīng)類似，即芳基底物中無(wú)高度立體位阻基團(tuán)存在時(shí)，反應(yīng)優(yōu)先在供電子基團(tuán)的鄰位或?qū)ξ贿M(jìn)行。之后，作者發(fā)現(xiàn)，2-取代噻吩底物，同樣能夠有效地完成上述的膦酸酯化過(guò)程，并獲得相應(yīng)的4-膦酸酯產(chǎn)物29與30。接下來(lái)，該小組進(jìn)一步對(duì)一系列亞磷酸酯的底物應(yīng)用范圍進(jìn)行深入研究。作者發(fā)現(xiàn)，一系列具有不同一級(jí)烷基鏈的亞磷酸三烷基酯底物，均能夠順利地參與上述的膦酸酯化過(guò)程，并獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物31–36 (45-77% 收率)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，這一全新的膦酸酯化策略同樣能夠良好地應(yīng)用于各類復(fù)雜天然產(chǎn)物以及生物活性化合物 (37–46)的后期官能團(tuán)化過(guò)程。同時(shí)，該小組進(jìn)一步觀察到，上述的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件對(duì)于一系列具有多重芳環(huán)存在的芳基化合物，其膦酸酯化過(guò)程則優(yōu)先選擇在最為富電子的芳環(huán)中進(jìn)行 (38、40、41與46)。

之后，作者進(jìn)一步對(duì)上述膦酸酯化策略的合成實(shí)用性進(jìn)行研究 (Fig. 3)。首先，該小組發(fā)現(xiàn)，將均三甲苯底物、P(OEt)3的MeCN溶液以及HBF4添加劑、H2O-MeCN混合溶劑分別通過(guò)采用兩重平行的連續(xù)流動(dòng)電解槽構(gòu)成的反應(yīng)器進(jìn)行充分混合之后，能夠順利完成克級(jí)規(guī)模 (214 mmol的)膦酸酯化反應(yīng)，并以良好的反應(yīng)收率 (83%)，獲得相應(yīng)的三甲苯基膦酸酯產(chǎn)物 27。同時(shí)，作者進(jìn)一步觀察到，通過(guò)上述膦酸酯化策略獲得的甲基膦酸酯產(chǎn)物27能夠有效地轉(zhuǎn)化為其它不同類型的有機(jī)磷砌塊47-54。

接下來(lái)，為提出合理的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行一系列相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究 (Fig. 4)。首先，作者通過(guò)P(OEt)3、芳基底物1以及HPO(OEt)2的CV實(shí)驗(yàn)表明，在上述的三種有機(jī)磷分子中，P(OEt)3 (Ep/2 = 1.50 V vs SCE)能夠最為容易地參與相應(yīng)的氧化過(guò)程 (Fig. 4a)。同時(shí)，作者通過(guò)對(duì)芳基底物1與P(OEt)3的反應(yīng)混合物，在上述的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件以及無(wú)水存在時(shí)的相關(guān)31P-NMR譜圖分析 (Fig. 4b)表明，P(OEt)3在無(wú)水存在的條件下，能夠分解為多種不同類型的有機(jī)含磷中間體。相反地，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，通過(guò)31P-NMR分析，則能夠成功指認(rèn)出三種主要的有機(jī)磷中間體，即化合物2、HPO(OEt)2與OP(OEt)3。同時(shí)，由于亞磷酸三烷基酯在酸的促進(jìn)下，能夠迅速水解，形成相應(yīng)的H-磷酸酯 (H-phosphonate)，因此，作者觀察到，在P(OEt)3與HPO(OEt)2存在以及未加入水的條件 (反應(yīng)條件II與 III)下，采用芳基底物1進(jìn)行的膦酸酯化過(guò)程中，在2 eq. HPO(OEt)2存在下，能夠獲得58%的反應(yīng)收率；而在0.2 eq. HPO(OEt)2存在下，則能夠獲得更加優(yōu)良的反應(yīng)收率 (78%, Fig. 4b)。同時(shí)，該小組發(fā)現(xiàn)，在條件II與 III中，反應(yīng)混合物的31P-NMR譜圖與標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下的31P-NMR譜圖十分類似。

之后，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，芳基底物1在P(OEt)3與HPO(OnBu)2存在下進(jìn)行的電解過(guò)程中，則獲得51%收率的膦酸酯化產(chǎn)物2以及痕量的產(chǎn)物55 (Fig. 4c)，進(jìn)而表明膦酸酯產(chǎn)物中的PO(OR)2基團(tuán)源自于P(OR)3而非HPO(OR)2。同時(shí)，該小組發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)混合物中加入H218O時(shí)，在膦酸酯化產(chǎn)物2中并未檢測(cè)出18O 的存在 (Fig. 4d)。綜上實(shí)驗(yàn)觀察表明，HPO(OR)2的存在對(duì)于C-H膦酸酯化反應(yīng)的順利進(jìn)行尤為關(guān)鍵。然而，反應(yīng)過(guò)程中HPO(OR)2的具體作用則仍有待深入研究。此外，作者進(jìn)一步通過(guò)苯與苯-d6之間分子間競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，觀察到KIE為1.0，進(jìn)而表明，電解反應(yīng)的決速步驟中并未涉及C(aryl)-H鍵的斷裂 (Fig. 4e)。

基于上述研究，作者提出一種可能的反應(yīng)機(jī)理 (Fig. 4f)。首先，通過(guò)亞磷酸三烷基酯56的陽(yáng)極氧化過(guò)程，形成相應(yīng)的P-自由基正離子57，再通過(guò)57與芳基底物58作用，形成相應(yīng)的遠(yuǎn)程自由基正離子59。之后，59經(jīng)歷進(jìn)一步的陽(yáng)極氧化以及后續(xù)的去質(zhì)子化過(guò)程，形成phosphonium中間體60。接下來(lái)，通過(guò)P(OR)3水解或反應(yīng)后處理過(guò)程中產(chǎn)生的水或醇分子對(duì)于中間體60的親核進(jìn)攻過(guò)程，獲得相應(yīng)的膦酸酯化產(chǎn)物61。同時(shí)，在酸性條件下，反應(yīng)混合物中大量存在的質(zhì)子能夠在Pt陰極進(jìn)行進(jìn)一步的還原析氫過(guò)程，形成H2。此外，酸性添加劑HBF4除能夠促進(jìn)P(OR)3的水解之外，同樣能夠作為支持電解質(zhì)以及析氫過(guò)程中的質(zhì)子源，進(jìn)而有效避免缺電子的中間體60以及目標(biāo)分子61進(jìn)一步參與后續(xù)的陰極還原過(guò)程。并且，通過(guò)P(OR)3水解原位形成的HPO(OR)2中間體，同樣可能與自由基正離子57通過(guò)后續(xù)的可逆反應(yīng)步驟，形成相應(yīng)的加合物62，進(jìn)而有效地減弱57的進(jìn)一步分解。因此，自由基正離子57能夠順利地參與后續(xù)的芳香C-H膦酸酯化過(guò)程。

總結(jié)

廈門(mén)大學(xué)的徐海超教授課題組在連續(xù)流動(dòng)的反應(yīng)條件下，成功設(shè)計(jì)出一種全新的芳香C-H膦酸酯化反應(yīng)方法學(xué)。反應(yīng)過(guò)程中，無(wú)需加入相應(yīng)的分子催化劑以及傳統(tǒng)的化學(xué)氧化劑。同時(shí)，這一全新的C-H膦酸酯化策略具有反應(yīng)條件溫和、底物應(yīng)用范圍廣泛、高度的官能團(tuán)兼容性高等優(yōu)勢(shì)。

文章來(lái)源： 化學(xué)空間  作者： chem-station