廉價的光氣/碳酰氯由于其高反應性而被用作從實驗室到工業(yè)規(guī)模的有機合成中的多功能試劑。眾所周知，使用光氣可以輕松合成各種各樣的結(jié)構(gòu)單元，例如異氰酸酯、尿素、氯甲酸酯、N-羧酸酐和氨基甲酰氯。然而，光氣的大規(guī)模批量系統(tǒng)反應，特別是放熱反應，由于光氣的高毒性而存在嚴重的安全問題。因此，盡量減少光氣反應量以提高制造安全性是可取的。

連續(xù)流微通道反應器利用較小的反應體積和設備尺寸。這可以顯著減少反應器中危險化學品的反應體積，并有利于設備隔離。此外，由于出色的散熱效率，放熱反應的熱控制很容易實現(xiàn)。因此，與使用流動反應器方法的傳統(tǒng)批量程序相比，危險反應的安全性可以得到顯著提高，并且一些研究小組已經(jīng)報告了流動技術(shù)對危險反應的安全益處。此外，利用毒性較低的三光氣作為光氣替代品是減輕與危險材料相關(guān)的安全風險的有效方法。例如，Fuse等人。在微通道反應器中成功進行了安全的三光氣介導的肽合成。因此，我們相信采用三光氣的流動方法將大大提高上述光氣反應的工藝安全性。

在本研究中，我們建立了一個流動反應器系統(tǒng)，用于使用三光氣和胺進行各種光氣化反應，如圖 1 所示。在該系統(tǒng)中，溶劑中的三光氣（進料 A）和溶劑中的胺和底物的混合物（進料 B）由兩個泵輸送。底物和由三光氣產(chǎn)生的光氣在 T 型接頭混合器和停留管線中發(fā)生放熱反應，同時使用制冷劑控制反應溫度，并連續(xù)獲得所需的產(chǎn)物。該系統(tǒng)允許在緊湊封閉的系統(tǒng)內(nèi)按需生成和利用有毒的光氣。此外，反應混合物中任何過量的光氣在淬滅時都會立即銷毀。因此，使用這種方法可以大大提高光氣化反應的制造安全性。

圖 1. 使用的光氣反應流動系統(tǒng)說明。

        胺鹽酸鹽的溶解度研究。使用三光氣和胺的光氣反應會產(chǎn)生胺鹽酸鹽作為副產(chǎn)品，這會導致不必要的固體沉淀（圖 2）。固體生成通常會導致流動反應出現(xiàn)堵塞問題因此，為了避免這個嚴重的問題，必須獲得均勻的反應混合物。因此，采用合適的胺和溶劑組合至關(guān)重要。例如，F(xiàn)use等人通過采用極性溶劑（即 CH2Cl2、DMF 和 CH3CN）在流動模式下實現(xiàn)了均相光氣反應。

圖 2. 采用三光氣和胺的光氣反應。

我們研究了多種胺/溶劑組合，包括多功能和綠色溶劑，以便在連續(xù)流反應器中進行光氣反應。胺鹽酸鹽溶解度研究表明，三丁胺在任何測試溶劑中均未形成沉淀（表 1）。預計三丁胺在光氣化中會產(chǎn)生均相反應，同時克服連續(xù)流系統(tǒng)中的嚴重堵塞問題。因此，我們得出結(jié)論，三丁胺是流動模式下光氣反應的合適胺。

表 1. 胺鹽酸鹽在幾種溶劑中的溶解度測試

流動模式下的氯甲酸酯反應。我們最初選擇氯甲酸酯反應作為連續(xù)流動實驗的模型光氣反應。氯甲酸酯化合物 1b 和 2b 是使用三光氣/三丁胺系統(tǒng)制備的，如表 2 所示。在該系統(tǒng)中，反應部分由 T 型接頭混合器和包含盤繞 PTFE 的駐留管線組成，兩者均浸入水浴中。甲苯中的三光氣和甲苯中的三丁胺/底物混合物在 T 型接頭混合器處混合，然后通過兩個注射泵進入盤繞管。從駐留管線中流出的混合物在 0°C 下攪拌下在裝有磷酸溶液的燒瓶中連續(xù)淬火。

表 2. 使用三光氣/三丁胺體系在流動條件下進行的氯甲酸酯反應

最初，9-芴基甲醇 (1a) 被用作底物。所需產(chǎn)物 1b 的產(chǎn)率為 90%，停留時間為 1 分鐘，溫度為 0 °C（運行 1）。此外，在與三丁胺的反應過程中沒有遇到堵塞問題。我們假設光氣和具有中等親核性的醇的主要反應是這種流動合成中的后期限制步驟，因為三光氣產(chǎn)生的光氣必須非?？?。為了提高主要反應轉(zhuǎn)化率，優(yōu)化了停留時間。當停留時間延長到 4 分鐘時，產(chǎn)率為 98%（運行 2）。此外，流動條件下的產(chǎn)量比相應的批量模式高出約 40%，因為反應時間較短，反應過程中的產(chǎn)品分解得到緩解（98%，運行 2 vs 60%，運行 3）。我們發(fā)現(xiàn)，與間歇工藝相比，流動條件在反應產(chǎn)率方面具有優(yōu)勢。

接下來，選擇 (?)-薄荷醇 (2a) 作為底物。

在溫和的溫度條件下，停留時間短，無沉淀問題（99%，運行 4），以極好的產(chǎn)率生成氯甲酸酯化合物 2b。這些實驗

表明，氯甲酸酯反應與使用三光氣/三丁胺系統(tǒng)的連續(xù)流動條件兼容。

流動光氣反應制備藥物中間體。利用我們的流動反應系統(tǒng)合成了各種藥物中間體，以證明其應用范圍。N-羧酸酐（3b）、尿素（4b）和氨基甲酰氯（5b）分別是咪達普利、瑞來巴坦和索利那新的前體，被選為目標化合物。據(jù)報道，所需產(chǎn)物3b-5b 可以通過間歇模式下的光氣反應從 3a-5a 制備（方案 1）。在本研究中，以 3a-5a 為起始原料的流動反應使用與表 3 中所示的相同的三光氣/三丁胺系統(tǒng)進行。首先，在流動模式下進行 N-羧酸酐合成。在 35 °C 下，停留時間為 4 分鐘（69%，運行 1），成功獲得了中等產(chǎn)量的產(chǎn)品 3b。為了提高反應產(chǎn)率，檢查了反應溫度和停留時間。當反應溫度為 60 °C 時，產(chǎn)率有所增加（76%，運行 2）。然而，增加停留時間并沒有改善結(jié)果（76%，運行 3）。接下來，以相同的方式進行尿素合成。化合物 4b 在 25 °C 下以良好的產(chǎn)量提供，停留時間為 2 分鐘（80%，運行 4）。為了提高反應產(chǎn)量，對反應溫度和停留時間進行了額外的優(yōu)化。通過降低反應溫度（85%，運行 5），產(chǎn)量有所增加。然而，增加停留時間導致產(chǎn)量下降（72%，運行 6）。

最后，在流動反應條件下制備氨基甲酰氯 5b。在方法 A 的情況下，由于產(chǎn)生了不需要的副產(chǎn)物（45%，運行 7），因此產(chǎn)量較低。我們設想在主反應之前制備足夠量的光氣將導致雜質(zhì)量減少。因此，我們評估了方法 B 所描述的新裝置對 5b 合成的有效性。在此流動裝置中，通過在第一個混合器和停留管線處結(jié)合三光氣和三丁胺來制備甲苯中的光氣。從第一個反應管中流出的溶液在第二個混合器中與甲苯中的 5a 混合。當停留時間 t-1 和 t-2 分別設置為 4 和 2 分鐘時，以 90% 的產(chǎn)率獲得了所需產(chǎn)品 5b，并且沒有形成不需要的副產(chǎn)物（運行 8）。為了優(yōu)化反應條件，對兩種停留時間進行了檢查。調(diào)查結(jié)果表明，5-10 秒的停留時間足以獲得優(yōu)異的反應產(chǎn)率（94%，第 9 次運行）。

方案 1. 采用光氣反應合成藥物中間體

表 3. 使用流動反應系統(tǒng)合成藥物中間體

最后，在運行 10 中，采用方法 B 條件，以高流速（總計：158 mL/min，5a 的吞吐量：53 mmol/min，相對于運行 9 約為 40 倍）和寬直徑管（3.0 mm，相對于運行 9 為 6 倍）進行了放大研究。該過程運行 4.5 分鐘，成功地在有機溶液中獲得了總計 64 g 的目標產(chǎn)物 5b，而不會影響淬滅和相分離后的反應產(chǎn)率（98%，運行 10）。

因此，我們發(fā)現(xiàn)，我們的流動反應系統(tǒng)適用于制備多種藥物中間體，并且適合進行大規(guī)模實驗。

總之，我們建立了一個流動反應器系統(tǒng)，該系統(tǒng)采用三光氣/三丁胺進行光氣反應，同時提高了工藝效率。三丁胺的選擇有助于避免該系統(tǒng)中的沉淀/堵塞問題。此外，該系統(tǒng)可以輕松安全地處理危險的光氣，使其能夠應用于擴大規(guī)模的工藝。多種光氣反應，如氯甲酸酯、N-羧酸酐、尿素和氨基甲酰氯合成，都與我們的流動反應器系統(tǒng)兼容。此外，事實證明，各種藥物中間體都可以在連續(xù)流動中成功合成并獲得良好的產(chǎn)率。為了進一步提高反應產(chǎn)率，我們實驗室目前正在優(yōu)化反應條件，包括停留時間、溫度和流速。

原文：

Safe and Efficient Phosgenation Reactions in a Continuous Flow

Reactor

Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 247?251