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技術(shù)資訊

有機合成光化學(xué)的技術(shù)創(chuàng)新四:流動光化學(xué) -單線態(tài)氧介導(dǎo)的氧化(Singlet Oxygen-Mediated Oxidations)

2022-02-28 09:48:44

氧化是生物系統(tǒng)以及學(xué)術(shù)和工業(yè)實驗室中最常見的反應(yīng)之一。在所有潛在的氧化劑中,氧氣可以被認(rèn)為是最環(huán)保的。然而,基態(tài)三重態(tài)氧通常需要高壓和/或金屬配合物來誘導(dǎo)氧化轉(zhuǎn)化。相比之下,已知單線態(tài)氧 ( 1 O 2 ) 更具反應(yīng)性。1 O 2可以原位產(chǎn)生,能量從光敏劑轉(zhuǎn)移到三線態(tài)氧,盡管也描述了在沒有光的情況下的其他可能性。盡管成本低且原子經(jīng)濟性高,但單線態(tài)氧在工業(yè)中的使用并不廣泛,主要是因為相關(guān)的安全問題和短壽命。這些具體問題可以通過使用流動技術(shù)來克服。考慮到與安全處理氣態(tài)氧相關(guān)的技術(shù)挑戰(zhàn),許多關(guān)于開發(fā)高效雙相氧的研究已被報道甚至是三相流態(tài)。光催化劑濃度也是一個需要考慮的重要變量,不僅因為它在工業(yè)流程設(shè)置中具有相關(guān)后果,不僅出于經(jīng)濟原因,而且還因為它可能影響下游凈化過程。在這方面,康寧的研究人員強調(diào)了光反應(yīng)器物理特性和光源性質(zhì)的重要性。

截至 2016 年,已有幾篇關(guān)于連續(xù)流中單線態(tài)氧氧化的報道。特別是,各種研究報告了硫化物的批量氧化并且在流動中,反映了亞砜的重要性,尤其是在藥物化學(xué)中。Rose Bengal (RB)-光催化蛋氨酸氧化可作為一個很好的基準(zhǔn)研究來比較連續(xù)流動微反應(yīng)器與批量設(shè)置的性能。(473)盡管在兩個反應(yīng)器中都可以實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化,但微反應(yīng)器技術(shù)在輻照效率、動力學(xué)和時空產(chǎn)率 (STY) 方面被證明是優(yōu)越的。事實上,雖然需要 120 分鐘才能達(dá)到批量完全轉(zhuǎn)化,但這個時間在流動中減少到 5 分鐘。這主要是由于微毛細(xì)管整個橫截面的光強度更高,以及由于氣液傳質(zhì)的改善而產(chǎn)生的氧氣可用性更高。

Dreesen、Heinrichs、Monbaliu 和他的同事也研究了蛋氨酸的光催化氧化,他們開發(fā)了一種可擴展的流動協(xié)議(方案 59)。光化學(xué)反應(yīng)器由一個市售的玻璃模塊(Corning Lab Reactor:0.4 mm ID,2.6 mL 內(nèi)部體積)組成,配備兩個大容量熱交換器(22 mL,1 W·mL –1 ·K –1)并被包圍兩個 LED 面板。通過在線和離線NMR分析確定反應(yīng)結(jié)果。使用 RB 作為光催化劑(0.1 mol%),在室溫下使用白色 LED,停留時間為 1.4 分鐘,可獲得最佳結(jié)果。重要的是,只需要 1.1 當(dāng)量的氧氣。理論上,該工藝的放大將導(dǎo)致亞砜產(chǎn)量為 31.1 mol·day –1,相當(dāng)于 5.1 kg·day –1。

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方案 59、Photooxidation of Methionine Mediated by RB in Flow

為了進(jìn)一步提高光敏劑的效率,Mendoza 等人報道了 Au納米雙錐體@mSiO 2 ( AuBPs@mSiO 2 ) 納米粒子與 RB之間的正相互作用以成功地氧化流動中的蛋氨酸。這種積極的相互作用歸因于 AuBP 等離子共振,它放大了 RB 的光物理性質(zhì),從而提高了單線態(tài)氧的產(chǎn)生,從而加快了亞砜產(chǎn)物的形成。反應(yīng)在被三個高功率綠色 LED (540 nm) 包圍的 PFA 毛細(xì)管反應(yīng)器 (0.8 mm ID, 2.6 mL) 中進(jìn)行。在該系統(tǒng)中,在存在AuBPs@mSiO 2的情況下,RB 在 69 s 的停留時間內(nèi)達(dá)到 92% 的蛋氨酸轉(zhuǎn)化率,而在沒有納米顆粒的情況下觀察到 77% 的轉(zhuǎn)化率。

硫化物在流動中的 1O2 氧化也是中和危險化學(xué)品的一個非常相關(guān)的反應(yīng),例如以用作化學(xué)戰(zhàn)劑而聞名的bis(2-chloroethyl)sulfide (芥子氣)(方案 60 )。單線態(tài)氧氧化對亞砜具有很強的選擇性,因此避免了芥子氣砜的形成,后者對硫化物本身具有相當(dāng)?shù)亩拘?。選擇 2-Chloroethyl ethyl sulfide(CEES) 作為芥子氣的模擬物,并在五個串聯(lián)的市售微反應(yīng)器中進(jìn)行氧化(康寧 AFR:0.4 mm ID,5 × 2.6 mL 體積)。玻璃微反應(yīng)器包含靜態(tài)混合元件,可提高氧氣和醇溶液之間的傳質(zhì)效率。反應(yīng)器內(nèi)的溫度由雙層熱交換器保持。這樣,芥子氣選擇性氧化成無毒的亞砜是在 4 分鐘的停留時間內(nèi)用 300 個白光 LED(產(chǎn)率 99%)在照射下進(jìn)行的,而其他有毒副產(chǎn)物的形成最少。

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方案60、(A) Neutralization of a Mustard Gas Simulant through Singlet Oxygen Oxidation in Flow and (B) Reactor Design with Glass Fluid Modules and in-Line Analysis

除了硫化物氧化,研究新光催化劑效率以及不同反應(yīng)器設(shè)計的經(jīng)典模型反應(yīng)是通過單線態(tài)氧和二烯之間的 [4 + 2] 環(huán)加成將 α-terpinene轉(zhuǎn)化為ascaridole(方案 61 )。 這種轉(zhuǎn)變的一個常見副產(chǎn)品是對 傘花烴(p-cymene)。 在一個例子中,α-萜品烯的光氧化被用作基準(zhǔn)反應(yīng),以分析商業(yè)反應(yīng)器中各種操作條件(濃度、流速)的影響(Vapourtec UV-150:FEP 毛細(xì)管 1.15 mm ID,2-10 mL 體積)對反應(yīng)結(jié)果的影響,考慮到光敏劑的動力學(xué)和光漂白。

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方案61、Photooxidation of α-Terpinene into Ascaridole as Benchmark Reaction

在另一個例子中,Oelgem?ller 等人研究了使用RB作為光催化劑的降膜微反應(yīng)器(FFMR)中α-萜品烯光氧化的生產(chǎn)率。(478)FFMR的特點是液體沿薄膜流下板,厚度為微米級,以增加氣液界面面積。該反應(yīng)器的主要部件是熱交換單元、入口、出口、帶有微通道的反應(yīng)板和硼硅酸鹽玻璃或石英窗口,以用外部光源照射。將異丙醇中的 α-萜品烯 (50 mM) 和 RB (0.49 mM, 1 mol %) 溶液注入 FFMR,其中包含 32 個平行微通道(0.2 × 0.6 mm,78 mm 長,0.3 mL 體積),并由緊湊型熒光燈(CFL,18 W)。這樣,在 STY 為 2.1 mol·L –1 ·h –1的情況下,對Ascaridole的選擇性達(dá)到了 89% 。通過增加底物濃度(從 50 到 75 mM,停留時間為 6 s 或從 100 mM,停留時間為 13 s )以及通過增加敏化劑濃度(0.49 mM 至 0.98 mM)。然而,在這種情況下,選擇性下降到 74%。在 STY 方面,F(xiàn)FMR 優(yōu)于批量設(shè)置,其中最好的 STY (1.2 mol·L –1·h –1 ) 在照射 15 分鐘時獲得。

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60. FFMR 及其主要組件的示意圖。

另一類重要的光敏劑是卟啉衍生物,它在光照射下通過 ISC(系統(tǒng)間交叉)從激發(fā)的單重態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槿貞B(tài),然后進(jìn)行能量(或電子)轉(zhuǎn)移。因此,它們已經(jīng)證明了它們的效率,尤其是在許多流動和分批有機轉(zhuǎn)化中的單線態(tài)氧生成方面。在 2016 年關(guān)于活化萘酚衍生物光氧化的報告中,de Oliveira 和 McQuade 篩選了 4 種卟啉和一種酞菁的效率(方案 65 A)。自制的光反應(yīng)器由一個 PFA 毛細(xì)管(1.65 毫米 ID,25 毫升)組成,圍繞一個 24 W 白色 LED 燈盤繞。四苯基卟啉 (TPP) 的停留時間短(小于 17 分鐘)優(yōu)于其他衍生物(胡桃醌產(chǎn)率為 82%,產(chǎn)率為 1.54 g·day –1 )。然后評估了光氧化的范圍,對于每種基材,流動產(chǎn)率高于批量產(chǎn)率。

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方案65、(A) TPP-Photocatalyzed Photooxidation of Naphthol Derivatives in Flow and (B) TcPP-Photocatalyzed DHN Oxidation through Formation of Singlet Oxygen in the FFMR

考慮到越來越多地應(yīng)用流動技術(shù)來獲取生物活性分子,輝瑞和 Syncom 的研究人員也對環(huán)戊二烯光氧化進(jìn)行了探索也就不足為奇了。光氧化被用作合成 (1 R ,4 S )-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl acetate的第一步,它是合成前列腺素的重要組成部分。(503)流動反應(yīng)器由纏繞在 Drechsel 瓶周圍的 PFA 毛細(xì)管(1.6 mm ID,9 mL 體積)組成,并用綠色 LED(530 nm)照射。內(nèi)過氧化物中間體直接用硫脲分批淬滅成相應(yīng)的二醇。使用分批使用的溶劑量的一半,停留時間僅為 3 分鐘,每小時可得到高達(dá) 8.6 克的二醇。生產(chǎn)能力進(jìn)一步提高到 1 kg·day –1,線圈長度增加了五倍并增加了燈功率。在二醇乙?;?,進(jìn)行酶促去對稱化,以良好的收率和優(yōu)異的對映選擇性提供最終手性產(chǎn)物(方案 68)。

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方案 68. (1 R ,4 S )-4-Hydroxycyclopent-2-en-1-yl Acetate 從環(huán)戊二烯在連續(xù)流動中的光氧化開始的多步合成

TPP 光敏劑還與金雞納生物堿組合用作相轉(zhuǎn)移催化劑 (PTC),以催化二羰基化合物的對映選擇性光氧化(方案 69)。這個例子展示了合并對映選擇性合成和流動技術(shù)的可行性。由于介質(zhì)(水/甲苯)的雙相性質(zhì),兩種溶劑在第一個反應(yīng)器中預(yù)混合,然后與氧氣一起泵送通過光反應(yīng)器(市售的康寧 AFR),由 20 W 白光 LED 照射。當(dāng)從批次轉(zhuǎn)移到流動時,反應(yīng)條件被調(diào)整。例如,低溫 (-15 °C) 和濃縮堿 (50% K 2 HOP 4) 批量使用會導(dǎo)致堵塞問題,并可能損壞微流反應(yīng)器。為此,將堿性溶液稀釋至10%,并將溫度升至0°C以獲得均相的反應(yīng)條件,而轉(zhuǎn)化的對映選擇性沒有明顯降低。此外,反應(yīng)時間從分批的 8 小時減少到流動的 54 秒。幾乎同時,在另一份關(guān)于羰基化合物的對映選擇性光氧化的報告中也獲得了類似的結(jié)果。在這種情況下,反應(yīng)是在沒有 TPP 和藍(lán)色 LED 照射下進(jìn)行的。作者聲稱藍(lán)色 LED 直接激發(fā)三重態(tài)氧,而不需要光敏劑。然而,需要更長的停留時間(~1 小時)。

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方案69. Enantioselective Photooxidation of β-Dicarbonylic Compounds in Flow with TPP and a Cinchona Alkaloid As Phase-Transfer Catalyst

“Tube-in-tube”反應(yīng)器包含透氣膜以向反應(yīng)混合物供應(yīng)氣體。這些類型的反應(yīng)器也已用于為光氧化反應(yīng)提供 O 2。

De Souza描述了流動中(R)-檸檬烯的TPP光催化氧化(方案71)。 光氧化產(chǎn)生的氫過氧化物直接用 PPh3 還原,得到手性醇,它是一種重要的大麻素前體。 使用乙腈和二氯甲烷的溶劑混合物來最大化氧氣的溶解度和 1O2 的壽命。 初始優(yōu)化是在用藍(lán)色 LED (124 W) 照射的小流量反應(yīng)器(0.5 mm ID,1 mL 體積)中進(jìn)行的。 在較大的反應(yīng)器(1.6 mm ID,30 mL 體積)中,生產(chǎn)率提高到 491.6 μmol·min-1,停留時間為 7.5 min,而在較小的反應(yīng)器中為 14.6 μmol·min-1,選擇性恒定 (48%) . 在 -20 °C 下進(jìn)行光氧化時,選擇性增加到 66%,但導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低 (55%) 和生產(chǎn)率下降 (217.8 μmol·min–1)。

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方案 71.(R)-Limonene在 TPP 存在下使用管中管反應(yīng)器在流動中進(jìn)行光氧化

連續(xù)流動技術(shù)還允許使用連續(xù)的 Kornblum-DeLaMare (KDM) 對不同取代的二烯進(jìn)行安全的內(nèi)過氧化(重排(方案 72)。(517)該裝置包括半透 Teflon AF-2400 膜(管中管)中的氣液流動反應(yīng)器和自制光化學(xué)反應(yīng)器(PFA 毛細(xì)管:內(nèi)徑 1.6 mm,體積 23 mL)。光氧化和 KDM 重排被分成兩個連續(xù)的步驟,因為 KDM 重排所必需的堿基會淬滅光敏劑 (TPP) 的光激發(fā)態(tài)。從環(huán)辛二烯開始,流動中的內(nèi)過氧化在 46 分鐘的停留時間內(nèi)產(chǎn)生 62% 的產(chǎn)率和 8.2 g·day –1的產(chǎn)率。KDM 重排首先在 0.25 mL 微芯片中在 140 °C(84% 產(chǎn)率)下進(jìn)行,然后在 16 mL 不銹鋼/PFA 反應(yīng)器中在 60 °C(90% 產(chǎn)率)下進(jìn)行。當(dāng)光氧化和重排被伸縮時,DBU 或 Et 3N用于第二步。通過在 0 °C 下進(jìn)行在線酸處理,KDM 酮醇中間體提供呋喃,而在更高溫度下,可以通過額外的質(zhì)子重排獲得更穩(wěn)定的 1,4-二羰基化合物。

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方案 72. 二烯的光催化內(nèi)過氧化,隨后在流動中進(jìn)行 Kornblum-DeLaMare (KDM) 重排

單線態(tài)氧氧化也在流動中進(jìn)行,以提高青蒿素的生產(chǎn)力,青蒿素是一種強大的抗瘧疾化合物,來源于青蒿植物。事實上,由于該植物僅含有 1% 的青蒿素且其全合成不方便,因此作者建議從同一植物中存在的另一種化合物,即二氫青蒿酸 (DHAA) 開始進(jìn)行半全合成。在流動中,DHAA 與1 O 2通過申克烯反應(yīng)形成過氧化物,在染料 TPP 或 9,10-二氰基蒽 (DCA) 存在下形成青蒿素(69% 產(chǎn)率,12 分鐘)。最近,含有 DHAA 和葉綠素的植物粗提物直接用作反應(yīng)混合物(方案 74)。用甲苯在 50°C 萃取 10 分鐘。光輻照在 5 mL 反應(yīng)器中進(jìn)行,然后在管中進(jìn)行預(yù)處理以將反應(yīng)混合物冷卻至 -20 °C。為了比較,在分離的葉綠素和 DCA 存在下進(jìn)行 DHAA 光氧化。純?nèi)~綠素在純 DHAA 的光氧化中的表現(xiàn)優(yōu)于 DCA(83% 對 20% 的中間體),但使用粗提物獲得了更好的結(jié)果。事實上,90% 的氫過氧化物中間體是在 7 分鐘的停留時間內(nèi)形成的。當(dāng)從葉綠素敏化劑和DHAA的提取物開始時,添加TFA以使中間體在第二個反應(yīng)器回路中轉(zhuǎn)化為青蒿素(停留時間為10分鐘)。使用藍(lán)色 LED 在 -20 °C 下,青蒿素在 5 分鐘內(nèi)以 67% 的收率獲得(方案 74)。使用更合適的紅色 LED 可以將反應(yīng)時間減少到 3 分鐘,而產(chǎn)率 (64%) 沒有顯著變化,STY 為 2.1 kg·L –1 ·day –1。

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方案74、Artemisinin Synthesis in Flow Starting from Artemisia annua Crude Extract

Wipf 等人描述了 4-氨基噻吩并吡啶酮的光氧化作用(方案 75)。在制備反應(yīng)混合物后,使混合物流過用18W CFL燈照射的macroflow光反應(yīng)器(FEP管,80mL)。在流動中,與批量幾天相比,停留時間可以顯著減少到 42 分鐘的停留時間。在大多數(shù)情況下,可以直接訪問酮上的N -H-亞胺。所提出的機理從起始材料和單線態(tài)氧之間的烯型反應(yīng)開始,然后是互變異構(gòu)和水的消除。后來,同一組開發(fā)了一種 3D 打印的聚丙烯光流電池(ID 1.5 mm,2.11 mL),并成功用于相同的反應(yīng)。使用 100 W 藍(lán)色 LED,停留時間減少到 2 分鐘。

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方案 75. 連續(xù)流中單線態(tài)氧對氨基噻吩并吡啶酮的光氧化

2021年,王等人報道了二硫化秋蘭姆的連續(xù)流動合成,這是具有重要工業(yè)應(yīng)用的功能。(522)他們的策略是基于曙紅 Y 介導(dǎo)的 CS 2和胺之間形成的加合物的光氧化(方案 76)。盡管作者提出了一種涉及超氧自由基(O 2 ) -?的機制,但正如作者所聲稱的,使用作為單線態(tài)氧捕集劑的二苯基異苯并呋喃的實驗證明單線態(tài)氧參與了該機制。然而,重要的是要注意,即使 eosin Y 是一種出色的1 O 2光敏劑、產(chǎn)生單線態(tài)氧和超氧自由基的能力并不相互排斥。此外,捕集實驗的條件與反應(yīng)本身的條件不同,因此起始胺可能參與了 SET。PTFE 反應(yīng)器(1.6 mm ID,10 mL 體積)由 13 W 綠色 LED 照射。停留時間在乙醇中設(shè)置為 25 分鐘,在甲醇中設(shè)置為 20 分鐘。然而,在某些情況下,產(chǎn)品在兩種酒精介質(zhì)中的低溶解度需要更快的流速來洗去沉淀物并避免堵塞,但會犧牲產(chǎn)率。

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方案76、Synthesis of Thiuram Disulfides via Visible-Light Photocatalytic Aerobic Oxidation

Sparr 等人描述了酚的連續(xù)流動光氧化。 以高產(chǎn)率提供苯醌。亞甲藍(lán)用作有機光催化劑 (0.9 mol%) 以產(chǎn)生單線態(tài)氧。 反應(yīng)在 PFA 毛細(xì)管線圈(4.6 mL 體積)中進(jìn)行,用帶有橙色濾光片的 32 W 白色 LED 或用 9 W 超紅色 LED(660 nm)照射,并在 16-120 分鐘的停留時間內(nèi)完成。 開發(fā)的工藝也適用于萘酚和苯胺(18 個例子,產(chǎn)率 60-99%)。 此外,該方法用于通過用硫代硫酸鈉直接還原氫過氧化物中間體來獲得對羥基喹啉。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & No?l, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332


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