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技術(shù)資訊

基于高功率流動(dòng)光反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)快速和可放大的光催化C(sp3)-H鍵胺化

2022-04-16 10:34:30

-氮鍵廣泛分布于有機(jī)分子和生物大分子中,因此尋求高效構(gòu)建C-N鍵的方法一直以來(lái)都是研究者們的目標(biāo)。可以說(shuō),理想的合成方法是能夠直接轉(zhuǎn)化有機(jī)分子中無(wú)處不在的C-H鍵,甚至能夠?qū)?fù)雜的有機(jī)分子進(jìn)行官能團(tuán)化。近年來(lái)C(sp2)-H鍵的直接胺化已有較完善的研究,但對(duì)于脂肪族C(sp3)-H鍵的直接胺化,卻較少被報(bào)道。其中光催化反應(yīng)作為一種可直接對(duì)C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化的方法已在學(xué)術(shù)界被廣泛使用,但是如何走向工業(yè)生產(chǎn)仍面臨巨大挑戰(zhàn)。該工作旨在開(kāi)發(fā)一種穩(wěn)健的、可放大的且可調(diào)控的流動(dòng)光化學(xué)反應(yīng)器以實(shí)現(xiàn)對(duì)C(sp3)-H鍵的直接胺化。

近期荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)Timothy No?l課題組借助新開(kāi)發(fā)的配備高功率LED連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器,以十鎢酸四丁基胺(tetrabutylammonium decatungstate, TBADT)為光催化劑發(fā)展了一個(gè)具有區(qū)域選擇性的、可放大的C(sp3)-H鍵胺化策略,成功地合成(帶保護(hù)的)肼、吡唑、酞嗪酮和胺類(lèi)化合物。這種高功率反應(yīng)器能夠在單個(gè)設(shè)備中同時(shí)實(shí)現(xiàn)快速數(shù)據(jù)收集和規(guī)模放大,從而縮小實(shí)驗(yàn)室研發(fā)(毫摩爾規(guī)模)和工業(yè)生產(chǎn)(> 2 kg/天的產(chǎn)量)之間的差距。該工作發(fā)表在ACS Central Science上,共同第一作者為No?l教授課題組研究生萬(wàn)婷和溫正慧。

首先作者選擇了TBADT為光催化劑(圖1A),在溫和的反應(yīng)條件下(即室溫和低能量UV-A光),通過(guò)氫原子轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)C(sp3)-H鍵的直接胺化。作者致力于將高功率光源與微反應(yīng)器相結(jié)合以實(shí)現(xiàn)在藥企研發(fā)中所需的高產(chǎn)量(公斤/天/單位)(方案1B),設(shè)計(jì)了一種配備高功率(最大144 W光學(xué)輸出功率)和可調(diào)控的光板載芯片(chip-on-board, COB)LED的流動(dòng)光化學(xué)反應(yīng)器(圖2)。

圖1.光催化C(sp3)-H鍵胺化及放大。

1.光催化C(sp3)-H鍵胺化及放大。

圖2. Signify光化學(xué)反應(yīng)器。A) 毛細(xì)管微反應(yīng)器;B) 帶有LED光源模塊的反應(yīng)器。

2. Signify光化學(xué)反應(yīng)器。A) 毛細(xì)管微反應(yīng)器;B) 帶有LED光源模塊的反應(yīng)器。

借助這種高功率的光化學(xué)反應(yīng)器,作者以環(huán)己烷為自由基前體,偶氮二甲酸二異丙酯為自由基受體,在0.2 mol% TBADT、乙腈/1M HCl (7:1)混合溶液中,365 nm光源(144 W)照射下,只需5分鐘即可得到87%的胺化收率。

在最優(yōu)條件下,作者進(jìn)一步研究了該反應(yīng)的底物范圍(圖3),各種大小的環(huán)烷烴以中等到較高的收率得到相應(yīng)的肼類(lèi)衍生物(3-5),且并未檢測(cè)到多官能團(tuán)化產(chǎn)物。另外較活潑的環(huán)己烯(6)、環(huán)氧烷烴(7-10)、醚類(lèi)(11)、醛類(lèi)(17-19)等化合物均能以較好的選擇性給出中等到較高的收率。值得一提的是,該方法也可實(shí)現(xiàn)對(duì)α-S和α-N的C(sp3)-H鍵官能團(tuán)化(13-15)。另一方面偶氮二羧酸二烷基酯類(lèi)化合物也能兼容該反應(yīng)(21-25)。

圖3. 反應(yīng)底物范圍研究。

3. 反應(yīng)底物范圍研究。

為了進(jìn)一步證明該方法在合成氮雜環(huán)化合物方面的實(shí)用性,作者以?xún)刹竭B續(xù)流動(dòng)的方式成功地將獲得的帶保護(hù)的肼進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為吡唑類(lèi)(26-33)和酞嗪酮類(lèi)衍生物(34-37)(圖4A)。最后,作者也證明了帶保護(hù)的肼通過(guò)氫化反應(yīng)可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為伯胺(38)(圖4B)。

最后,作者嘗試對(duì)反應(yīng)進(jìn)行放大研究。當(dāng)改變光源功率時(shí),收率起初是隨著光通量的增加而線(xiàn)性增加(圖4C)。但光源功率大于120 W時(shí),該胺化反應(yīng)不受光通量影響。緊接著作者通過(guò)增加催化劑用量(2 mol%)并提高物料流速(停留時(shí)間縮短至1分鐘)維持反應(yīng)處于線(xiàn)性狀態(tài),以提高微流動(dòng)反應(yīng)器產(chǎn)能。最終在11 mL的單個(gè)微反應(yīng)器內(nèi)實(shí)現(xiàn)314 mmol/h的產(chǎn)量(等效產(chǎn)量2.15 kg/day)(圖4D)。

連續(xù)流微通道反應(yīng)器生產(chǎn)廠家

4. 衍生實(shí)驗(yàn)和放大研究。

該工作報(bào)道了一種快速、可放大的TBADT催化的C(sp3)-H鍵胺化方法,該方法可用于進(jìn)一步合成(帶保護(hù)的)肼、吡唑、酞嗪酮和胺。借助配備高功率LED的連續(xù)流動(dòng)光反應(yīng)器,可同時(shí)滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)室研究(~2mmol)和工業(yè)生產(chǎn)(>2kg/day)。作者希望該工作可以激發(fā)其他研究人員將有機(jī)合成方法學(xué)和化學(xué)工程原理相結(jié)合,實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)到工廠放大應(yīng)用的快速轉(zhuǎn)變。

相關(guān)論文發(fā)表在ACS Central Science上,萬(wàn)婷和溫正慧為共同第一作者,Timothy No?l 教授為通訊作者。

文章來(lái)源: ACS美國(guó)化學(xué)會(huì)(微信公眾號(hào)) 作者:ACS Publications

英文原題Accelerated and Scalable C(sp3)–H Amination via Decatungstate Photocatalysis Using a Flow Photoreactor Equipped with High-Intensity LEDs

https://doi.org/10.1021/acscentsci.1c01109


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