量子點(Quantum Dots, QDs)作為一種創(chuàng)新材料而出現(xiàn)，在納米技術和納米科學領域引起了極大的關注。量子點是 5-20 nm 大小的納米粒子，與具有連續(xù)能級的宏觀材料不同，量子點的特點是其離散的能級，具有優(yōu)異的光學性能。量子點表現(xiàn)出高發(fā)光和量子產率 (QY)、窄且對稱的光激發(fā)光以及優(yōu)異的光穩(wěn)定性，成為生物醫(yī)學應用中的理想替代品，可以替代傳統(tǒng)的有機染料或熒光探針（如熒光蛋白）。但重金屬元素的潛在細胞毒性限制了其在生物學領域的更廣泛應用。因此，越來越多的無鎘量子點被開發(fā)出來，其中鈣鈦礦量子點和碳量子點受到了極大的關注。

基于微流體系統(tǒng)在反應條件下具有精確的可控性，吸引了研究人員對納米材料生成的興趣。與傳統(tǒng)的間歇式反應器相比，基于微流控的微反應器在溫度、壓力和濃度分布等反應條件下表現(xiàn)出精確的可控性。此外，由于微反應器的高密封性能，通常在批量生產中必不可少的惰性氣體保護在許多量子點的微流體合成中可以被丟棄。微流體帶來的這些變化極大地提高了合成工藝的安全性和效率。此外，將程序控制器或在線檢測器連接到微流體設備的范圍進一步實現(xiàn)了量子點 的高度自動化和原位研究。

量子點的微流體合成

早在 1983 年，Brus等在水性溶液中生產4.5 nm CdS 納米顆粒。這些納米尺寸的零維材料表現(xiàn)出明顯的量子尺寸效應，表現(xiàn)出光致發(fā)光，最終導致了概念的發(fā)明，即， 量子點。

雖然金屬-非金屬化合物傳統(tǒng)半導體量子點已經得到很好的研究，但一元和三元量子點（mono and trinary QDs）開始引起人們的注意。由于量子效率高和發(fā)射波長可調，量子點在生物光學應用中顯示出潛力。與傳統(tǒng)的半導體量子點相比，碳量子點和鈣鈦礦量子點是典型的新型量子點，在生物傳感和生物成像方面顯示出巨大的潛力。

半導體量子點

半導體量子點通常包括金屬和非金屬元素，可以被分類為II-VI族，III-V族，IV-VI族，I-III-VI族，IV族，等等。根據(jù)組成元素所屬的組。圖 1顯示不同類型的QDs表現(xiàn)出可調的光致發(fā)光和發(fā)射范圍。

圖1、研究最廣泛的半導體 NC 類型的發(fā)射光譜范圍

碳量子點

2004年在碳納米管的電泳分析中首次發(fā)現(xiàn)了具有光致發(fā)光的碳量子點。碳量子點不含任何金屬元素，具有良好的生物相容性、低毒性和巨大的生物醫(yī)學應用潛力。因此，它通常被認為是一種令人滿意的功能材料，可以替代傳統(tǒng)的半導體量子點。許多研究人員將碳點分為石墨烯量子點 (GQDs)、碳量子點（多石墨烯層狀 GQDs）、碳納米點（具有無定形性質的 CDs）和非共軛聚合物點。

CDs的合成路線分為兩種：自上向下法和自下向上法。此外，在自下而上的策略中，替代前體分子允許更綠色和環(huán)境友好的 CDs 合成路線。

鈣鈦礦量子點

“鈣鈦礦”是指與礦物CaTiO 3具有相同結構形式的一類材料。鈣鈦礦材料的通式為ABX 3，其中A代表較大的一價陽離子，B代表二價金屬陽離子，X代表鹵化物陰離子（Cl、Br、I）。具體而言，B 位陽離子與六個 X 位離子呈八面體配位，而 A 位陽離子應適合 BX 6八面體腔。

鈣鈦礦量子點主要分為兩種不同的類型，混合有機-無機鈣鈦礦（HOIP）和全無機鈣鈦礦（AIP）。HOIP鈣鈦礦量子點被開發(fā)為光電材料,HOIP 量子點 在空氣（氧氣和濕氣）、高溫和紫外線下的穩(wěn)定性較差。與 HOIP 量子點相比，在 AIP 量子點中，銫取代了有機陽離子，帶來了更高的穩(wěn)定性，從而擴展了它們的應用范圍。鈦礦量子點在生物醫(yī)學領域的應用面臨的一項挑戰(zhàn)是鉛的潛在毒性。在 CsPbX 3 QD 中使用毒性較小的錫來代替 Pb 。

量子點微流體合成反應器

如圖2所示，微反應器中能夠輕松實現(xiàn)穩(wěn)定和理想的量子點制備環(huán)境。 根據(jù)微通道反應器中液體的流動方式，微反應器可分為連續(xù)層流微反應器、分段流微反應器和液滴微反應器三種類型。

圖2、微反應器的三個主要類別： (A) 連續(xù)層流微反應器，其中不同液體試劑（LR1、LR2……）的單相流被引入系統(tǒng)，經過后續(xù)混合模塊，例如纏繞微通道和基于分布混合的混合器；(B) 分段流動微反應器，它通常由幾個液相流組成，用于引入某些試劑（LR1、LR2……）和一個氣相流，以產生用于分離試劑段的“氣泡”；(C) 基于液滴的微反應器，可以開發(fā)不同的液滴生成策略，包括 T 型接頭、Y 型接頭、交叉通道以及幾種簡單設計的組合，例如 Y 型接頭和交叉更復雜反應的通道。

連續(xù)層流微反應器適用于單相液體流動，并已發(fā)展成為生產 QDs 的最廣泛使用的策略。連續(xù)層流微反應器的特點是其便利的可用性和高度的可控性。在這種情況下，可以使用水浴或油浴輕松準確地控制微管中的反應溫度?？苫烊艿娜軇┍槐萌敕磻?，它們的流速或體積可以通過控制進料泵輕松調節(jié)。試劑通過在層流和 T 型接頭等微觀結構中的擴散進行混合。然而，連續(xù)層流反應器面臨的一項挑戰(zhàn)是由于通道狹窄而可能造成堵塞和結垢。Luo課題組設計了微濾膜分散微反應器，實現(xiàn)超快速均勻混合，從而最大限度地減少堵塞。

在分段流動微反應器中經常使用兩種不混溶的流動（液-液系統(tǒng)或氣-液系統(tǒng)）。新相的加入觸發(fā)再循環(huán)運動，使溶液拉伸和折疊，最終提高流體混合效率。另一方面，連續(xù)流在分段流反應器中被切割成單列。每根柱子都是一個離散的封裝體積，通常在 fL-nL 范圍內，可以被視為一個獨立的微反應器。因此，消除了單相流微反應器中軸向流體的返混，并且可以精確控制停留時間。這有助于在所有反應單元中保持恒定的試劑組成。此外，在不同流動的交叉處可以引起強烈的段間隔對流混合，導致成核的快速啟動并縮短成核的時間間隔。

基于液滴的微反應器是另一種類型的多相流反應器，通常包括幾種試劑的液相流和另一種不混溶的液相流作為產生液滴的載液。類似于分段流動微反應器，液體被分成獨立的部分，并且消除了返混。不同之處在于反應混合物沒有完全附著在通道壁上。因此，所有產品大部分都被封裝在單個液滴的范圍內，最終將堵塞和結垢的風險降至最低。液滴生成的一些典型設計包括 T 型接頭、Y 型接頭、交叉通道流動聚焦，以及這些基礎幾何形狀的組合，用于更復雜的反應。另一個優(yōu)點是液滴微流體通過在微通道內操作不混溶流在產生和操縱液滴方面顯示出極大的便利。通過使用具有不同結構的微流體裝置并調節(jié)不同的流體動力學曲線（例如流動相和流速），可以生成單個或多個乳液以合成各種 QDs 或將 QDs 封裝在微膠囊內以供進一步應用。

其他微通道結構已被用于更深入的研究或更廣泛的量子點應用。Abolhasani 等使用振蕩分段流作為一種緊湊的微流體裝置，可適應膠體納米材料的溶液相處理的緩慢化學反應。在振蕩分段流中，一連串交替的氣泡和液體反應室（分段流）最初形成、停止，然后進行一致的來回運動。與連續(xù)分段流相比，振蕩分段流顯著減少了設備空間并消除了與基于連續(xù)流的策略相關的停留時間限制。胡等采用微流控芯片裝置來生產蛋白質功能化的 CdTe QD。與傳統(tǒng)的臺式方法合成的功能化量子點相比，微流體生成的量子點具有顯著更高的蛋白質功能化效率、光穩(wěn)定性和膠體穩(wěn)定性。

圖3、振蕩分段流動反應系統(tǒng)的示意圖，包括裝置 1、四個帶內置 PID 控制器的數(shù)字壓力調節(jié)器、兩個注射泵和出口處的加壓儲液器。插圖 (i) 顯示了具有兩種混溶液流的連續(xù)氣液分段流的典型熒光顯微照片：透明 (A) 和熒光標記的 (B) 礦物油。插圖 (ii) 顯示了振蕩分段流位置。

CDs的微流體方法通常可以提高合成效率，增加量子產率，并具有實現(xiàn)大規(guī)模生產的潛力。

與有機染料和熒光蛋白相比，量子點具有吸收廣、發(fā)射窄、化學穩(wěn)定性好和抗光漂白等優(yōu)點。這些優(yōu)勢使 QDs 適用于熒光傳感和成像。降低量子點毒性和增加生物相容性的發(fā)展以及表面工程的進步擴大了量子點的適用性，尤其是在生物學領域。量子點在生物檢測中的應用研究大多基于傳統(tǒng)方法中的量子點，但最近的成果證明，由微流體合成的量子點可以勝任傳統(tǒng)的量子點，甚至表現(xiàn)得更好。

微流控技術的實施極大地簡化了量子點的制造，并具有整體優(yōu)異的生成過程可控性，并為其未來的產業(yè)化提供了新的機遇。通過調整微反應器中不同的反應參數(shù)，不僅可以調節(jié)和調節(jié)所生成量子點的大小和組成，還可以修改和功能化具有更復雜特征的量子點，以滿足下游應用的要求。微反應器提供了均勻的 QD 生成環(huán)境，通過簡單地調節(jié)流速，可以精確控制反應時間、反應物比例和反應過程。此外，數(shù)字配體與微反應器相結合，研究和優(yōu)化量子點的特性。我們相信量子點界更多的研究人員將采用微流體作為合成和分析平臺，進一步探索新技術和參數(shù)化。為了進一步簡化檢測流程，提高系統(tǒng)自動化程度，微流控與相關設備的耦合將成為該流程實際應用的有效解決方案。隨著低成本和高可靠性微流體裝置的發(fā)展，量子點有望擴展到臨床實踐。

量子點的微流體合成在廣泛應用于臨床實踐之前仍面臨一些挑戰(zhàn)和問題。一方面，量子點的微流體合成處于相對早期的階段。一些關鍵的致命問題，如堵塞和相對較低的吞吐量還沒有得到完美解決。由于操作微通道的尺寸小，并且隨著流速的增加壓降增加，當前的最大批量生產速率受到限制并且低于常規(guī)方法。另一方面，對量子點應用進行的最廣泛研究是基于傳統(tǒng)的批量或燒瓶反應，微流體中的量子點并沒有表現(xiàn)出超越那些傳統(tǒng)方法的整體性能。量子點的微流體合成并不表現(xiàn)出完全的不可替代性，但我們已經看到微流體合成方法有助于量子點的快速合成和有效功能化。此外，量子點的微流體合成可以提供豐富的數(shù)據(jù)和信息原位幫助研究人員理解和修改產生的量子點。我們期待更多生物、化學、材料等領域的研究人員將應用中的問題統(tǒng)一起來，推動量子點乃至其他納米材料的最終臨床實踐。

Microfluidic synthesis of quantum dots and their applications in bio-sensing and bio-imaging

DOI: 10.1039/D0NA00933D