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技術(shù)資訊

結(jié)晶工藝的連續(xù)化操作

2020-05-11 15:00:18


結(jié)晶是化學(xué)反應(yīng)結(jié)束的后處理過(guò)程,如今企業(yè)為簡(jiǎn)化操作流程、降低運(yùn)行成本、提高生產(chǎn)效率、增加安全性,已逐步使用微通道反應(yīng)器、管式反應(yīng)器等連續(xù)化反應(yīng)設(shè)備來(lái)代替反應(yīng)釜等間歇設(shè)備,而與此相配套的后續(xù)處理設(shè)備也在向連續(xù)化操作靠攏。

通過(guò)對(duì)結(jié)晶溫度、停留時(shí)間、攪拌速度等參數(shù)的研究可發(fā)現(xiàn):與傳統(tǒng)間歇操作的結(jié)晶工藝相比連續(xù)結(jié)晶具裝置利用率高、運(yùn)行效率高、運(yùn)行成本低、結(jié)晶時(shí)間短、操作簡(jiǎn)單、結(jié)晶率高等優(yōu)點(diǎn)。因而在制藥行業(yè)和化工行業(yè)越來(lái)越受到歡迎。

1 連續(xù)結(jié)晶技術(shù)

1.1連續(xù)結(jié)晶技術(shù)的氣源

70年代的早期,Randolph和Larson通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的嘗試和努力,依據(jù)粒度衡算和晶粒密度的基本原理并通過(guò)深入的分析和探討產(chǎn)品的粒度分布和結(jié)晶器的實(shí)際參數(shù)和操作步驟,將其應(yīng)用到工業(yè)結(jié)晶的實(shí)際過(guò)程中,促進(jìn)了連續(xù)結(jié)晶技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn)中的發(fā)展。在經(jīng)過(guò)了長(zhǎng)時(shí)間的努力之后,連續(xù)結(jié)晶技術(shù)成功的被應(yīng)用到更多更廣泛的生產(chǎn)領(lǐng)域中,如蔗糖、葡萄糖、谷氨酸生產(chǎn)等工業(yè)。

1.2連續(xù)結(jié)晶技術(shù)的主要特征

在連續(xù)結(jié)晶技術(shù)中,最為突出的特點(diǎn)是其可以連續(xù)的投入物質(zhì)材料,并且可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)的排料,有效的減少了藥物生產(chǎn)的時(shí)間,提高了制藥生產(chǎn)的效率。其次,結(jié)晶技術(shù)可以極大程度的提高藥物的提純度,有效的分解出藥物中的雜質(zhì),得到的藥物質(zhì)量較高。此外,連續(xù)結(jié)晶技術(shù)還可以有效的保證藥物的活性,減少能源的損耗等優(yōu)勢(shì)。

2 幾種連續(xù)結(jié)晶器

2.1強(qiáng)制循環(huán)結(jié)晶器

強(qiáng)制循環(huán)結(jié)晶器一種晶漿循環(huán)式連續(xù)結(jié)晶器,結(jié)構(gòu)如圖1所示。操作時(shí),料液自循環(huán)管下部加入,與離開(kāi)結(jié)晶室底部的母液混合后,由泵送往冷卻器。混合液在冷卻器降溫產(chǎn)生過(guò)飽和度,然后進(jìn)入結(jié)晶器。晶體在結(jié)晶分離器里生長(zhǎng),通過(guò)下端晶體淘洗器排出。強(qiáng)制循環(huán)結(jié)晶器生產(chǎn)能力大,結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、容易操作,但產(chǎn)品的粒度分布較寬。

2.2 DTB型結(jié)晶器

DTB型結(jié)晶器即導(dǎo)流筒-擋板結(jié)晶器,是一種晶漿循環(huán)式結(jié)晶器,結(jié)構(gòu)如圖2所示。原料液與循環(huán)漿液混合,首先通過(guò)外部的冷卻器進(jìn)行冷卻形成過(guò)飽和溶液,然后經(jīng)過(guò)循環(huán)泵進(jìn)入結(jié)晶器。在結(jié)晶器內(nèi),晶漿料液通過(guò)內(nèi)置的推進(jìn)式攪拌器從內(nèi)導(dǎo)流筒的底部上升,至液面處與過(guò)飽和度最大的區(qū)域接觸,消耗掉過(guò)飽和度。又沿著內(nèi)導(dǎo)流筒和外導(dǎo)流筒之間的環(huán)形局域下降,在結(jié)晶器筒體和外導(dǎo)流筒之間的環(huán)隙處,晶漿液和澄清液分離,晶漿液繼續(xù)向下循環(huán)。澄清液從外環(huán)隙進(jìn)入細(xì)晶消除裝置溶解掉過(guò)量的細(xì)小晶核,這保證了晶核不會(huì)過(guò)量,使得晶體的粒度分布較均勻。

2.3奧斯陸型結(jié)晶器

又稱(chēng)為克里斯塔爾結(jié)晶器,簡(jiǎn)稱(chēng)OSLO結(jié)晶器,一種母液循環(huán)式連續(xù)結(jié)晶器,結(jié)構(gòu)如圖3所示。OSLO結(jié)晶器是一種具有粒度分級(jí)的流化床結(jié)晶器,分為過(guò)飽和度產(chǎn)生區(qū)域與晶體生長(zhǎng)區(qū)兩處。冷卻式OSLO結(jié)晶器在循環(huán)管路上增設(shè)列管式冷卻器,母液?jiǎn)纬掏ㄟ^(guò)列管向上方循環(huán),濃的料液在循環(huán)泵前加入,與循環(huán)母液混合后一起經(jīng)過(guò)冷卻器冷卻而產(chǎn)生過(guò)飽和度,再通過(guò)垂直管道進(jìn)入懸浮床使晶體得以成長(zhǎng),逐漸形成結(jié)晶,體積較大的顆粒首先接觸過(guò)飽和的溶液優(yōu)先生長(zhǎng),依次是體積較小的溶液,長(zhǎng)大后的結(jié)晶沉于結(jié)晶器底部。為使結(jié)晶產(chǎn)品的粒度盡量均勻,將沉降來(lái)的部分母液加到淘析柱底部,利用水力分級(jí)的作用,使小顆粒隨液流返回結(jié)晶器,而結(jié)晶產(chǎn)品從淘析柱下部卸出。

 連續(xù)結(jié)晶優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用實(shí)例

過(guò)實(shí)際的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),連續(xù)結(jié)晶技術(shù)與傳統(tǒng)的間歇性工藝相比,在產(chǎn)品產(chǎn)量、生產(chǎn)時(shí)間、結(jié)果重現(xiàn)性、可控性以及設(shè)備占地面積等方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。

3.1提高生產(chǎn)效率、縮短生產(chǎn)時(shí)間

Justin L Quon 等科研工作者對(duì)半富馬酸阿里克倫多級(jí)連續(xù)結(jié)晶進(jìn)行研究和記錄,并對(duì)其現(xiàn)象和結(jié)果進(jìn)行分析和探討。具體的實(shí)驗(yàn)裝置如圖4所示。

通過(guò)對(duì)其反應(yīng)進(jìn)行觀察和分析,發(fā)現(xiàn)連續(xù)結(jié)晶技術(shù)得到的晶體的外在形態(tài)、粒數(shù)的密度等參數(shù)與傳統(tǒng)的間歇性技術(shù)得到的晶體產(chǎn)品相一致。同時(shí),在保持高產(chǎn)率和高純度的前提下,對(duì)比兩種技術(shù)的生產(chǎn)時(shí)間,發(fā)現(xiàn)連續(xù)結(jié)晶技術(shù)明顯的提高了生產(chǎn)效率,縮短了生產(chǎn)的時(shí)間。Alejandro J Alvarez 等科研工作者通過(guò)對(duì)環(huán)孢霉素的多級(jí)連續(xù)結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了研究和探討。具體的操作流程如圖5所示。如圖5所示,對(duì)比間歇性結(jié)晶的過(guò)程,得出:在相同的條件下,通過(guò)使用連續(xù)結(jié)晶技術(shù)得到的產(chǎn)品數(shù)量和產(chǎn)品的純度都要明顯的高于間歇性結(jié)晶技術(shù)。此外,Alejandro J Alvarez等人還對(duì)回流的多級(jí)連續(xù)結(jié)晶進(jìn)行了研究,從實(shí)驗(yàn)結(jié)果和現(xiàn)象中分析得出,帶回流的多級(jí)連續(xù)結(jié)晶的產(chǎn)品生產(chǎn)率要明顯的高于間歇性生產(chǎn)技術(shù)。

3.2可控性

連續(xù)結(jié)晶的另一個(gè)特色是能夠有效的控制產(chǎn)品的性質(zhì),簡(jiǎn)稱(chēng)為可控性。連續(xù)結(jié)晶可以通過(guò)與分級(jí)排料、細(xì)精消除,以及清母液溢流等結(jié)合使用,可以實(shí)現(xiàn)提高粒徑分布窄、粒度分布均勻的藥物產(chǎn)量的目的,有效的改善和提高了藥品的質(zhì)量。

通過(guò)進(jìn)行實(shí)際的操作,對(duì)比間歇性和連續(xù)性結(jié)晶技術(shù)的結(jié)果發(fā)現(xiàn),混合出料連續(xù)器裝置在生產(chǎn)環(huán)孢霉素的產(chǎn)出量明顯高于間歇性結(jié)晶,同時(shí)它還可以有效的控制產(chǎn)品中的細(xì)晶含量,有效的減少了產(chǎn)品中的雜質(zhì)。

3.3重現(xiàn)性

連續(xù)結(jié)晶技術(shù)在操作環(huán)節(jié)上,可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)性,并且當(dāng)其達(dá)到穩(wěn)定的狀態(tài)時(shí),便會(huì)生產(chǎn)出外形均勻的產(chǎn)品,而此時(shí)得到的產(chǎn)品的粒徑以及晶體的重現(xiàn)性都是最好的,有效的實(shí)現(xiàn)了藥物的熱量傳遞。

Tu Lee等科研工作者通過(guò)對(duì)間歇性過(guò)程與連續(xù)性結(jié)晶進(jìn)行對(duì)比、分析,得出連續(xù)性結(jié)晶的溫度易于控制,而且晶體的熱量傳遞更迅速,最終形成核的速度也快。此外,對(duì)比結(jié)果還分析得出連續(xù)性結(jié)晶的重現(xiàn)性比間歇性結(jié)晶更好。

3.4經(jīng)濟(jì)效益和設(shè)備的占地面積

在一個(gè)年產(chǎn)量高達(dá)數(shù)十噸的API(活性原料藥) 結(jié)晶工業(yè),它所用的溶劑和API的比例為20∶1,而且生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)所停滯的時(shí)間只有短短4個(gè)小時(shí),結(jié)果利用間歇性結(jié)晶技術(shù)生產(chǎn)則需要結(jié)晶器5000L,但在同樣生產(chǎn)條件下,利用連續(xù)性結(jié)晶技術(shù)所用的結(jié)晶器僅為250L。此外,由于生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生的反應(yīng)較少,為此需要減少設(shè)備的外在體積,這在一定程度上降低和減少了操作和購(gòu)買(mǎi)設(shè)備的費(fèi)用。

Simon Lawton等科研工作者對(duì)震蕩擋板連續(xù)結(jié)晶器進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)和分析,得出:在同樣的實(shí)驗(yàn)條件下,震蕩擋板連續(xù)結(jié)晶器所花費(fèi)的經(jīng)濟(jì)成本要明顯低于間歇性結(jié)晶,并且其所用的設(shè)備在減少能源耗費(fèi)方面也更具潛力。

3.5設(shè)備具有靈活性

由于連續(xù)結(jié)晶技術(shù)所使用的設(shè)備是與其技術(shù)相對(duì)應(yīng)、配套的,而在設(shè)備中最為突出的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)就是它的靈活性。Shin Yee Wong等相關(guān)科研工作者,在其所著的文章中提出,混合出料連續(xù)器的系統(tǒng)功能較為齊全,靈活性較高,并且其結(jié)晶器無(wú)論在什么情況下,都能夠保持其穩(wěn)定性,易于操作。此外,它還可以通過(guò)改變操作中發(fā)生的回流比來(lái)增加API的產(chǎn)出率,并且可以有效的提高產(chǎn)品的純度。

4 結(jié)論

通過(guò)與傳統(tǒng)的工業(yè)提純技術(shù)進(jìn)行對(duì)比,發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)工藝的生產(chǎn)條件和要求較為簡(jiǎn)單,但是連續(xù)結(jié)晶技術(shù)得到的藥物收率高,藥物的副產(chǎn)物較少,有力的減少了廢氣的排放,更加符合現(xiàn)代企業(yè)的工業(yè)化發(fā)展。


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