高溫反應(yīng)主要優(yōu)勢來自改進(jìn)的傳熱和小型化，可以進(jìn)行更安全的熱反應(yīng)，而這些熱反應(yīng)可能無法批量進(jìn)行。通過使用背壓調(diào)節(jié)器在普通溶劑的沸點以上工作的能力也有助于獲得新的化合物。

從歷史上看，高溫的使用使得新反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)成為可能，因為可以輕松克服能量障礙，同時反應(yīng)速率的增加意味著可以更快地獲得熱力學(xué)有利的產(chǎn)物。

在流動化學(xué)的背景下，高表面積與體積比所帶來的改進(jìn)傳熱是相對于批量處理的主要優(yōu)勢之一。 這不僅導(dǎo)致過程強化和通過反應(yīng)器小型化提高安全性，而且還導(dǎo)致了新發(fā)現(xiàn)的熱反應(yīng)，這些熱反應(yīng)在類似的批處理設(shè)置中是不可行的。 此外，利用背壓調(diào)節(jié)器并在常見有機(jī)溶劑的常壓沸點以上工作的能力，以及連續(xù)流系統(tǒng)固有的可擴(kuò)展性，使其成為許多工業(yè)過程的首選方法。 能夠控制反應(yīng)的放熱通常會對給定產(chǎn)物具有更好的選擇性，從而為否則無法獲得的化合物提供途徑。 下面討論一些使用高溫條件以安全和受控方式探索新反應(yīng)性的例子。

Ackermann及其同事報道了兩個代表性實例，說明了高溫下流動方法對促進(jìn)所需反應(yīng)性的影響。 在這里，在探索連續(xù)流動模式下溫度、溶劑、催化劑和添加劑的影響后，實現(xiàn)了不同的 Mn 催化的 C-H 芳基化反應(yīng)。 如方案12所示，通過化學(xué)選擇性加氫芳基化反應(yīng)生成了一組超過20個吲哚和相關(guān)結(jié)構(gòu)。此后，該反應(yīng)擴(kuò)展到包括使用不同催化系統(tǒng)的吖嗪的 C-H 芳基化反應(yīng)。在這兩種情況下，作者進(jìn)行了批量比較，產(chǎn)量相似，有時甚至有所提高。 然而，由于其在高溫下工作和快速篩選反應(yīng)條件的固有優(yōu)勢，反應(yīng)發(fā)現(xiàn)和初始優(yōu)化是在流動模式下進(jìn)行的。

開發(fā)基于流動的 C-H 炔基化反應(yīng)

Ley 小組最近的一項努力發(fā)現(xiàn)了一種在流動模式下制備高烯丙醇的新方法。該工藝在 60 °C 下運行，并被有效地用于生成由 TMS-制備的15種產(chǎn)品。 重氮甲烷、E-乙烯基硼酸和醛的收率良好至優(yōu)異。 在最初的流程發(fā)現(xiàn)之后，考慮到更廣泛的采用，該方法被擴(kuò)展為允許批處理。

流動模式合成高烯丙醇

Ley 集團(tuán)和輝瑞的一組研究人員報告了一種相關(guān)的流動過程，利用 MnO2 介導(dǎo)的腙氧化原位生成重氮烷烴。這為獲得反應(yīng)性重氮物質(zhì)提供了便利，然后在環(huán)境條件下與硼酸偶聯(lián)。 溫度。 因此，流動化學(xué)成為這些基于重氮物質(zhì)的重要 sp3-sp2 交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)工具，這些反應(yīng)可以擴(kuò)展以生成各種環(huán)丙烷產(chǎn)品。

出于與上述光化學(xué)背景下討論的類似原因，通常優(yōu)選使用連續(xù)流動的氣體而不是間歇式的氣體，因為可以實現(xiàn)更好的混合并減少因反應(yīng)器小型化而產(chǎn)生的安全問題。 由環(huán)氧化物和二氧化碳形成環(huán)狀碳酸酯是眾所周知的反應(yīng)，然而，賈米森和同事最近使用一種新策略實現(xiàn)了這種轉(zhuǎn)變。 因此，在 DMF 存在下，環(huán)氧化物被親電溴和 CO2 活化。 最初的探索是使用批量設(shè)置完成的，但最終的優(yōu)化使用了流式設(shè)置，使反應(yīng)時間縮短至 30 分鐘，底物完全轉(zhuǎn)化。 按照該程序合成了一組 12 種不同的環(huán)狀碳酸酯，收率良好至優(yōu)異。

此外，Abolhasani 和同事還發(fā)現(xiàn)了一種新的 Rh 催化的氫氨甲基化反應(yīng)。 基于初步的批量程序和流程的徹底優(yōu)化，開發(fā)了一種更通用和可擴(kuò)展的程序，該程序允許使用受阻胺，并強調(diào)了優(yōu)先于還原胺生成中間烯胺物種的可能性，這顯示了新的氫氨基乙烯基化途徑 。

超臨界二氧化碳 (scCO2) 在工業(yè)中經(jīng)常用作多功能綠色溶劑。 然而，應(yīng)用的極端條件可能會導(dǎo)致意想不到的反應(yīng)。 在一項相關(guān)研究中，George 和 Poliakoff 采用 γ-Al2O3 作為多相催化劑，用于在 scCO2 中直接胺化醇。 出乎意料的是，這項研究發(fā)現(xiàn)環(huán)狀脲和氨基甲酸酯可以通過在更強的強迫條件下?lián)饺隒O2來獲得（方案14）。 這項研究與作者的早期工作相關(guān)，他們報道了四氫呋喃、碳酸二甲酯和苯胺在 γ-Al2O3 存在下的熱反應(yīng)，從而產(chǎn)生了基于四氫呋喃環(huán)系開放的各種新產(chǎn)品。 在這里，流動反應(yīng)器的使用使其能夠用于自我優(yōu)化和潛在的自動化過程。

熱條件下新反應(yīng)活性的發(fā)現(xiàn)

鮑曼集團(tuán)和 Almac 之間的合作報告了與眾所周知的轉(zhuǎn)型相關(guān)的另一個意想不到的結(jié)果。 以脯氨酸季衍生物為底物進(jìn)行Curtius重排時，得到的主要產(chǎn)物為不飽和吡咯烷和開環(huán)酮。 這種新的反應(yīng)性可以通過在 100 °C 高溫下發(fā)生的庫爾提斯重排中斷來解釋。 盡管這種未知的反應(yīng)性首先是在批量條件下觀察到的，但考慮到反應(yīng)安全性、底物范圍和工藝的可擴(kuò)展性，在接下來的優(yōu)化研究中優(yōu)選流動處理。

流動技術(shù)也被用來在更強制的條件下獲得熱力學(xué)不利的化合物。 例如，Pérez Castells 和同事通過在連續(xù)流動中使用高溫和高壓，成功實現(xiàn)了乙烯基醚的 Pauson-Khand 反應(yīng)。 此外，還可以通過鈷催化檢測到以前未報道過的產(chǎn)物。 另一個例子是Oh和合作者成功合成1,4-苯并噻嗪。 與批量條件不同，使用流動處理可以控制 (E)-β-乙烯基酮底物對所需苯并噻嗪靶標(biāo)的矛盾反應(yīng)性。

由 (E)-β-乙烯基酮流動合成苯并噻嗪。

在高溫下產(chǎn)生和使用高活性物質(zhì)可能會導(dǎo)致各種意想不到的流動反應(yīng)。 例子包括最近發(fā)表的由過氧化物和酰胺合成取代苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯的方法，如 Gnanaprakasam 和同事報道的那樣。

過氧化物在流動中的熱重排

同樣，Kirschning 小組將流動加工與感應(yīng)加熱方法相結(jié)合，在 H2O2/HNO3 存在下將環(huán)酮氧化轉(zhuǎn)化為擴(kuò)環(huán)酯以及碳?xì)浠衔?。Jamison 小組報告了一種基于流動的方法從 N,O-雙三氟乙?；u胺和游離羥胺在流動模式下影響各種烯烴在高溫下的飽和度。 類似地，Kappe 和同事開發(fā)了一種原位生成二酰亞胺的相關(guān)方法，用于無金屬和無氫的轉(zhuǎn)移氫化。65 從而在 100 °C 的連續(xù)流動過程中利用了水合肼和分子氧。 與選擇性和生產(chǎn)率較低的相關(guān)批量方法相比，這種流動方法具有優(yōu)勢。

Continuous flow synthesis enabling reaction discovery

https://doi.org/10.1039/D3SC06808K