流動(dòng)光化學(xué)

流動(dòng)化學(xué)利用微反應(yīng)器在連續(xù)流動(dòng)的流中進(jìn)行（有機(jī)）反應(yīng)。微反應(yīng)器由體積從微升到中升規(guī)模的線圈和芯片反應(yīng)器組成。流動(dòng)化學(xué)是克服批量合成的一些典型限制的重要工具，例如緩慢的傳熱和傳質(zhì)，并提供在嚴(yán)格控制的環(huán)境中在高壓和高溫下工作的能力，以及縮短反應(yīng)時(shí)間，在某些情況下提高選擇性。此外，它有利于擴(kuò)大規(guī)模和工藝強(qiáng)化。由于這些原因，流動(dòng)化學(xué)已成為工業(yè)，特別是藥物開發(fā)的重要使能技術(shù)，也可用于材料和催化劑制造。連續(xù)流動(dòng)光化學(xué)是指光化學(xué)與流動(dòng)技術(shù)的協(xié)同組合，以確保均勻的光照射并因此具有更好的性能，具有前面概述的連續(xù)處理的優(yōu)點(diǎn)。近年來，該領(lǐng)域的研究取得了巨大的發(fā)展，正如我們之前在 2016 年的評(píng)論中所描述的那樣。下一節(jié)將嘗試以最全面的方式介紹光化學(xué)在流動(dòng)中的發(fā)展。

光環(huán)加成

光環(huán)加成反應(yīng)是最古老的光化學(xué)轉(zhuǎn)化之一。然而，直到今天，它仍然是最受歡迎的，這一點(diǎn)從越來越多的關(guān)于該主題的出版物中可以看出。其受歡迎的原因之一是光環(huán)加成以原子效率的方式快速獲得復(fù)雜的碳環(huán)和雜環(huán)，例如環(huán)丁烷和氧雜環(huán)丁烷，這是使用傳統(tǒng)合成方法難以實(shí)現(xiàn)的。例如，在藥物化學(xué)中，有機(jī)分子的三維特征通常一步增加對(duì)于新候選藥物的產(chǎn)生尤其重要。

不飽和烯酮與直鏈或橋接多環(huán)環(huán)丁烷的分子內(nèi) [2 + 2] 光環(huán)加成在具有高功率 UV-A LED (365 nm) 的市售流動(dòng)反應(yīng)器中進(jìn)行，與分批相比，反應(yīng)效率更高（方案 13一種）。在流動(dòng)裝置中精確控制反應(yīng)條件的能力能夠確定高度準(zhǔn)確的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，這表明直鏈多環(huán)丁烷的生成速度快于交叉的多環(huán)丁烷。該反應(yīng)在烯酮和光催化劑中是二級(jí)反應(yīng)。此外，與分批（4 小時(shí)后 45% 的產(chǎn)率）相比，微流反應(yīng)器中較短的路徑長度導(dǎo)致更高的產(chǎn)率和更短的流動(dòng)反應(yīng)時(shí)間（2 小時(shí)后的產(chǎn)率為 96%）。

圖式 13. (A) 烯酮和 (B) 烯胺酮的分子內(nèi) [2 + 2] 光環(huán)加成

Rutjes 等人進(jìn)行了類似的分子內(nèi)光環(huán)加成反應(yīng)，從烯胺酮而不是烯酮開始（方案 13 B）。與前一種情況相比，對(duì)于烯丙基取代的烯胺酮，橋接產(chǎn)物優(yōu)先于直鏈產(chǎn)物形成，比例為 4:1。在 Rayonet RMR-600 光化學(xué)反應(yīng)器中進(jìn)行初始反應(yīng)優(yōu)化（95-96% 產(chǎn)率），然后在自制反應(yīng)器系統(tǒng)中進(jìn)行放大。在該系統(tǒng)中，通過 HPLC 將反應(yīng)混合物泵送通過盤繞在飛利浦 PL-L 55 W UV-C 燈 (254 nm) 周圍的 FEP 管 (2.7 mm ID, 105 mL 體積)。管子和燈被金屬護(hù)套包圍，其中包含冷卻水以散發(fā)光源產(chǎn)生的熱量。自制的流動(dòng)系統(tǒng)能夠每天轉(zhuǎn)化超過 100 g 的烯胺酮，并以高分離產(chǎn)率成功應(yīng)用于目標(biāo)化合物。

可以通過分子內(nèi) [2 + 2] 光環(huán)加成形成的不同的復(fù)雜環(huán)系統(tǒng)是雙環(huán) [3.2.1] 辛烷環(huán)系統(tǒng)（方案 14）。該環(huán)系統(tǒng)是藥物化學(xué)中的重要支架，因?yàn)榫哂性撝Ъ艿姆肿涌梢砸种贫喟桶泛脱逅剞D(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此可以用作中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 藥物。光環(huán)加成以分批和流動(dòng)方式進(jìn)行。在流動(dòng)方案中，所需的光環(huán)加成產(chǎn)物在較短的停留時(shí)間和中等至高產(chǎn)率（6-12 分鐘，48-95% 產(chǎn)率）中獲得，優(yōu)于分批獲得的結(jié)果（5-15 小時(shí)反應(yīng)時(shí)間，12- 90% 的收率）。與間歇反應(yīng)相比，流動(dòng)中獲得的更高生產(chǎn)率歸因于增強(qiáng)的傳熱和傳質(zhì)、更有效的輻照以及更高的底物濃度。

方案 14. 分子內(nèi) [2 + 2] 光環(huán)加成，形成雙環(huán)[3.2.1]辛二烯

使用平行管流“螢火蟲”反應(yīng)器以千克規(guī)模合成單取代的 2,4-甲基吡咯烷，這些光化學(xué)生成的支架用于文庫生成。還可以通過分子內(nèi) [2 + 2] 光環(huán)加成在流動(dòng)中合成二取代的 2,4-甲吡咯烷。這些吡咯烷類似物更易溶于水并且比吡咯烷具有更低的親脂性，因此可以用作吡咯烷的更水溶性結(jié)構(gòu)類似物。光化學(xué)反應(yīng)的初始優(yōu)化在 5 mL 玻璃燒瓶中進(jìn)行，并用 UV-A 光源 (366 nm) 照射，然后進(jìn)行千克級(jí)流動(dòng)反應(yīng)。流動(dòng)的簡單放大產(chǎn)生了足夠的 2,4-甲基吡咯烷材料，以形成大量用于藥物化學(xué)目的的新型結(jié)構(gòu)單元。

與傳統(tǒng)化學(xué)方法相比，光環(huán)加成能夠顯著減少形成復(fù)雜結(jié)構(gòu)所需的步驟數(shù)量。這顯示在 solanoeclepin A 的全合成中（方案 16）。更具體地說，文獻(xiàn)方法中需要 15 個(gè)步驟來獲得三環(huán)[5.2.1.0 1,6 ]癸烷核，而當(dāng)在流動(dòng)中使用光環(huán)加成法作為關(guān)鍵步驟時(shí)，只需要六個(gè)步驟。這一關(guān)鍵的光環(huán)加成步驟，從 α,β-不飽和酯開始，在流動(dòng)反應(yīng)器中進(jìn)行，F(xiàn)EP 管（0.5 mm ID，6.28 mL 體積）纏繞在兩個(gè) 365 nm 紫外燈周圍（1.5 小時(shí)停留時(shí)間）。再一次，連續(xù)流動(dòng)方法能夠產(chǎn)生足夠的材料來支持進(jìn)一步的功能化研究。

使用流動(dòng)中的分子內(nèi) [2 + 2] 光環(huán)加成作為關(guān)鍵合成步驟（方案 17），實(shí)現(xiàn)了高度應(yīng)變的 1,4-立方二羧酸二甲酯的合成。立方烷支架的對(duì)角線（2.72 ?）與苯的對(duì)角線（2.79 ?）接近，使立方烷成為一種有趣的三維苯基生物等排體。此外，1,4-立方二羧酸二甲酯兩側(cè)的酯基可以方便地進(jìn)行功能化或摻入復(fù)雜的分子中。1,4-立方二羧酸二甲酯的合成途徑依賴于分子內(nèi)光環(huán)加成步驟。這種光環(huán)加成是由 Tsanaktsidis 等人進(jìn)行的。在配備 2000 W 中壓汞燈的中試規(guī)模玻璃流通池（6.4 L 體積）中。將溶液再循環(huán) 7 天以進(jìn)行 2.7 kg 規(guī)模的環(huán)加成，并以 23% 的總產(chǎn)率生成立方烷支架。后來，Linclau 等人也使用了一套不同的定制流動(dòng)反應(yīng)器來應(yīng)用和擴(kuò)大光環(huán)加成反應(yīng)。通過增加 FEP 毛細(xì)管反應(yīng)器的長度（0.8 mm ID，2-18 mL 體積），通過從一到三個(gè)毛細(xì)管線圈（0.8 mm ID，54 mL 體積）和增加光照來進(jìn)行放大UV-B 光源的強(qiáng)度和波長（1 × 9 W 寬帶至 3 × 36 W，λ max = 311 nm）。使用改進(jìn)后的系統(tǒng)，光環(huán)加成的產(chǎn)率達(dá)到了 3.4 g·h –1，并且以 54% 的總產(chǎn)率 (12.8 g) 獲得了所需的 1,4-立方二羧酸二甲酯。

由氨基環(huán)丙烷光化學(xué)合成 1-氨基降冰片烷是通過正式的分子內(nèi) [3 + 2] 環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行的，該反應(yīng)由胺自由基陽離子中間體的均裂裂解引發(fā)（方案 18）。反應(yīng)最初是在一個(gè)批次中優(yōu)化的，隨后，該方法被直接轉(zhuǎn)化為具有相似產(chǎn)率和顯著更短反應(yīng)時(shí)間的流程協(xié)議（79% 超過 12 小時(shí)，78% 超過 6.2 分鐘）。重要的是，在流動(dòng)反應(yīng)器中，1-氨基降冰片烷的形成也可以以克級(jí)進(jìn)行。

除了反應(yīng)混合物的出色輻照外，分子間光環(huán)加成也可以受益于流動(dòng)技術(shù)，因?yàn)橄嚓P(guān)的短擴(kuò)散距離導(dǎo)致反應(yīng)伙伴之間的良好接觸。對(duì)于氣液反應(yīng)尤其如此，例如使用氣體反應(yīng)物（如乙烯氣體）進(jìn)行分子間 [2 + 2] 光環(huán)加成，形成官能化環(huán)丁烷。

這種轉(zhuǎn)變最初是由默克的研究人員分批進(jìn)行的，但是，無效的輻照和反應(yīng)混合物的雙相性質(zhì)導(dǎo)致生產(chǎn)率非常低。相比之下，切換到連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器提供了增強(qiáng)氣液傳質(zhì)和更有效輻照的優(yōu)勢(shì)。流動(dòng)反應(yīng)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是通過增加壓力可以在溶液中獲得更高的乙烯濃度。此外，為了改善反應(yīng)結(jié)果，選擇二苯甲酮作為光敏劑，利用來自 365 nm LED 光源的光子并將能量轉(zhuǎn)移到馬來酸酐底物上。這導(dǎo)致 95% 的轉(zhuǎn)化率和 1.8 g·h –1的生產(chǎn)率。

光環(huán)加成也用于合成比環(huán)丁烷更應(yīng)變的化合物，例如環(huán)丙烷和環(huán)丙烯。取代的環(huán)丙烷由二碘甲基頻哪醇硼酸酯和苯乙烯衍生物在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中合成（方案 23）。光不穩(wěn)定的 C-I 鍵在 UV-A 照射下被裂解，生成的卡賓被添加到苯乙烯衍生物中。通過添加 5 mol% 的呫噸酮作為光敏劑，光反應(yīng)器內(nèi)的停留時(shí)間可以從 3 小時(shí)減少到 1 小時(shí)，同時(shí)獲得相似的產(chǎn)率（產(chǎn)率分別為 76% 和 78%）。與分批系統(tǒng)相比，在流動(dòng)中觀察到比在批次中更短的輻照時(shí)間和更高的產(chǎn)量（在流動(dòng) 1 小時(shí)后為 78%，在批次中 18 小時(shí)后為 58%），這并不令人驚訝。對(duì)于更大規(guī)模的流動(dòng)反應(yīng)，將兩個(gè)反應(yīng)器串聯(lián)放置，并增加流速以保持 1 小時(shí)的停留時(shí)間。這導(dǎo)致生產(chǎn)率提高了 19%，在 1 小時(shí) 25 分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化了 4 毫摩爾的起始材料。

環(huán)丙烷和環(huán)丙烯也通過重氮乙酸芳基酯的光解和隨后分別與烯烴和炔烴的偶聯(lián)生成（方案 24）。該反應(yīng)首先在傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器中進(jìn)行，在用藍(lán)光 LED (3 W) 照射 16 小時(shí)后達(dá)到完全轉(zhuǎn)化。然后，反應(yīng)在玻璃微反應(yīng)器中流動(dòng)進(jìn)行，當(dāng)使用相同的光源時(shí)觀察到類似的生產(chǎn)率（5 mg·h –1流動(dòng)與 4 mg·h –1批量）。最終，為了實(shí)現(xiàn)更高的生產(chǎn)率，將兩個(gè)微反應(yīng)器串聯(lián)放置并用 8 個(gè) LED (24 W) 照射，這具有更高生產(chǎn)率的預(yù)期效果，因?yàn)楝F(xiàn)在每小時(shí)產(chǎn)生 144 mg 環(huán)丙烯。

通過羥基黃酮和肉桂酸酯之間的分子間 [3 + 2] 光環(huán)加成反應(yīng)合成羅加酸鹽，提供了如何通過使用連續(xù)流動(dòng)技術(shù)來規(guī)避過度輻照問題的一個(gè)例子（方案 25）。Rocaglates 是在 Aglaia 植物中發(fā)現(xiàn)的一類結(jié)構(gòu)分子，具有環(huán)戊二烯 [b] 苯并呋喃核心結(jié)構(gòu)。該合成通過 3-羥基黃酮和肉桂酸酯衍生物之間的激發(fā)態(tài)分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移 (ESIPT) 介導(dǎo)的 [3 + 2] 光環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)將范圍擴(kuò)大到含 N 的羅加酸鹽類似物時(shí)，(354)分批方法被證明是無效的，因?yàn)樾枰^長的反應(yīng)時(shí)間（48 小時(shí)），而且過度照射會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品降解。通過切換到連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器，可以顯著提高N-烷基和 N-H 取代的氮雜-羅加酸鹽的合成效率，反應(yīng)在 9 小時(shí)后完成（46% 的收率，89% 的收率基于回收的起始材料）。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & No?l, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332