流動(dòng)合成優(yōu)勢

與傳統(tǒng)的分批合成相比，在各種化學(xué)反應(yīng)中應(yīng)用流動(dòng)化學(xué)具有許多潛在的優(yōu)勢。 使用流動(dòng)化學(xué)的主要好處總結(jié)如下。

更快的反應(yīng)

由于劇烈混合，可以實(shí)現(xiàn)更快的反應(yīng)。 當(dāng)傳質(zhì)限制阻止反應(yīng)發(fā)生時(shí)，或者當(dāng)需要施加高于溶劑沸點(diǎn)的溫度時(shí)——這一過程被稱為過熱，這一點(diǎn)尤為重要。 通過對系統(tǒng)加壓（在某些情況下高達(dá) 300 psi），反應(yīng)可以在高于溶劑沸點(diǎn) 100 至 150 °C 的溫度下進(jìn)行。 這使得反應(yīng)發(fā)生得更快——甚至快 1000 倍。 在這些條件下如此快速的反應(yīng)是不可能分批進(jìn)行的。 流動(dòng)化學(xué)中的快速反應(yīng)可以產(chǎn)生更高的產(chǎn)量并顯著減少試劑和溶劑的消耗。

當(dāng)傳質(zhì)是反應(yīng)發(fā)生的限制因素時(shí)，可以使用包含耐化學(xué)性靜態(tài)混合器的快速混合反應(yīng)器來提高混合效率。 使用這種反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)的強(qiáng)烈混合對于兩相流動(dòng)反應(yīng)特別有效，因?yàn)榭梢苑乐瓜喾蛛x。 這會(huì)導(dǎo)致更高的反應(yīng)速率，并且在許多情況下會(huì)導(dǎo)致更高純度的產(chǎn)品。

更安全的反應(yīng)器

由于試劑連續(xù)進(jìn)料到反應(yīng)器和最終產(chǎn)品的去除，流動(dòng)化學(xué)過程意味著在合成過程中僅存在少量危險(xiǎn)產(chǎn)品。 在任何時(shí)刻，實(shí)際反應(yīng)體積都小于最終產(chǎn)品的累積體積。 此外，高表面積與體積比可以很好地控制放熱反應(yīng)。 因此，熱點(diǎn)、溫度梯度和熱失控的形成大大減少。

良好的純度和重現(xiàn)性

由于快速擴(kuò)散混合和對反應(yīng)條件的出色控制，流動(dòng)化學(xué)能夠?qū)崿F(xiàn)出色的反應(yīng)選擇性和工藝再現(xiàn)性。 快速擴(kuò)散混合的發(fā)生是因?yàn)楦弑砻娣e與體積比意味著熱量迅速消散，反之由于快速加熱或冷卻而能夠?qū)崿F(xiàn)精確的溫度控制。 這與間歇反應(yīng)相反，其中混合效率取決于攪拌、試劑的粘度和反應(yīng)器的形狀。 與間歇反應(yīng)器相比，在流動(dòng)反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)的混合通常更均勻和更有效。

快速反應(yīng)優(yōu)化

在小規(guī)模使用流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)時(shí)，可以快速方便地修改反應(yīng)條件（例如，可以使用不同的反應(yīng)器尺寸）。 主要反應(yīng)參數(shù)，如反應(yīng)時(shí)間、溫度、試劑比例、濃度和試劑量，在方法開發(fā)過程中可以通過一系列的實(shí)驗(yàn)來改變。。 一個(gè)反應(yīng)可以跟隨另一個(gè)反應(yīng)，通過使用溶劑清洗系統(tǒng)進(jìn)行分離，并且可以在線分析生成的產(chǎn)物。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的應(yīng)用是促進(jìn)快速有效優(yōu)化的有力工具。

可擴(kuò)展性

在傳統(tǒng)的批處理過程中，從研究到大規(guī)模生產(chǎn)的轉(zhuǎn)變通常會(huì)帶來與過程放大相關(guān)的挑戰(zhàn)。 在流動(dòng)化學(xué)中，由于固有的混合效率和熱傳遞，這些問題被消除了。 在流動(dòng)合成中，通過使用更大的反應(yīng)器和更高的流速，生產(chǎn)可以從毫克級升級到千克級。 或者，反應(yīng)合成可以運(yùn)行更長的時(shí)間以獲得更多的產(chǎn)品。

流動(dòng)化學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)

連續(xù)流合成的好處包括：

— 高表面積體積比和高效熱交換

— 對反應(yīng)條件的出色控制

— 有效混合，防止形成熱點(diǎn)和熱失控

— 可能的非常規(guī)反應(yīng)條件，例如高溫和高壓（過熱）

— 減少反應(yīng)時(shí)間

— 減少占地面積

— 減少材料消耗

— 可能更高的產(chǎn)品質(zhì)量和反應(yīng)產(chǎn)率

— 從研發(fā)到量產(chǎn)的快速轉(zhuǎn)移

— 擴(kuò)大規(guī)模通常很容易（通過增加反應(yīng)器體積或使用更多流量裝置）

連續(xù)流合成的局限性包括：

— 相對較新的技術(shù)，需要高度專業(yè)化的人員和專業(yè)知識

— 流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)成本高

— 處理高粘度液體具有挑戰(zhàn)性

— 多相反應(yīng)的處理可能具有挑戰(zhàn)性

— 由于出現(xiàn)固體沉淀物而導(dǎo)致系統(tǒng)堵塞或破裂

— 需要選擇合適的計(jì)量/泵送裝置和連接器

— 缺乏產(chǎn)品可追溯性的既定程序

— 將批處理轉(zhuǎn)換為流程需要研究工作和對已建立方法的重新驗(yàn)證

將間歇反應(yīng)轉(zhuǎn)換為連續(xù)流動(dòng)

流動(dòng)化學(xué)提供了許多潛在的好處，但將間歇反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)流動(dòng)可能是一個(gè)復(fù)雜且具有挑戰(zhàn)性的過程。 通常需要修改已建立的批處理程序中使用的方法和試劑。 必須特別注意避免形成固體形式的中間體或最終產(chǎn)品，這會(huì)阻礙出口流動(dòng)并阻礙流動(dòng)過程的連續(xù)性。 主要反應(yīng)參數(shù)，如反應(yīng)時(shí)間（流動(dòng)過程中的停留時(shí)間）、溫度、試劑與最終產(chǎn)率的比例以及產(chǎn)品的純度通常需要重新評估和優(yōu)化。 這主要是由于使用了溶解固體試劑、中間體或最終產(chǎn)品所需的溶劑，但也會(huì)顯著影響反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)。

將批量反應(yīng)轉(zhuǎn)化為流動(dòng)的第一步是對批量反應(yīng)的嚴(yán)格研究，包括確定可能影響最終產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)。 識別中間產(chǎn)物或其他可能的反應(yīng)副產(chǎn)物非常重要。 可以使用合適的分析技術(shù)（例如 IR、拉曼光譜）和實(shí)時(shí)過程監(jiān)控來確定此類產(chǎn)品。 也可以使用帶二極管陣列的高效液相色譜法 (HPLC-DAD) 或質(zhì)譜法 (HPLC-MS) 或氣相色譜-質(zhì)譜法 (GC-MS) 離線測定目標(biāo)化合物的相關(guān)濃度 . 這些分析方法可用于分批反應(yīng)以及流動(dòng)反應(yīng)優(yōu)化期間。

在對分批反應(yīng)進(jìn)行深入研究和表征后，下一步是將反應(yīng)從分批轉(zhuǎn)換為連續(xù)流。 應(yīng)根據(jù)試劑/中間體/最終產(chǎn)品的溶解度、沸點(diǎn)、化學(xué)相容性和促進(jìn)最終產(chǎn)品純化的潛力來評估合適的溶劑。 同樣，實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率和純度的關(guān)鍵參數(shù)和適用范圍是從對間歇反應(yīng)的研究中確定的。 與分批工藝相比，流動(dòng)合成中的溫度和反應(yīng)時(shí)間可能存在顯著差異，因?yàn)閯×一旌?、有效的散熱和傳質(zhì)可以促進(jìn)在較低溫度下更快的反應(yīng)。

通過應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) (DoE)，可以顯著減少設(shè)計(jì)和優(yōu)化流動(dòng)合成反應(yīng)所需的實(shí)驗(yàn)次數(shù)。 反應(yīng)參數(shù)的可能值范圍將受到所使用的特定流動(dòng)化學(xué)系統(tǒng)的限制。 停留時(shí)間受系統(tǒng)流速和反應(yīng)器體積的限制。 溫度范圍受系統(tǒng)容量、反應(yīng)器材料、溶劑沸點(diǎn)以及是否可以使用加壓系統(tǒng)在溶劑沸點(diǎn)以上進(jìn)行反應(yīng)的限制。

流動(dòng)化學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) (DoE) 是一種用于優(yōu)化化學(xué)過程的統(tǒng)計(jì)方法，它允許更全面地研究反應(yīng)的參數(shù)空間。 與一次改變一個(gè)因素 (OFAT) 的傳統(tǒng)方法相比，它通常被認(rèn)為是一種更好的優(yōu)化方法，也稱為一次一個(gè)變量 (OVAT) [Leardi, 2009]。 盡管 OFAT 方法被化學(xué)家廣泛使用，但它存在一些缺點(diǎn)，即它只允許探索較小部分的反應(yīng)空間，結(jié)果可能會(huì)受到起始條件的影響，以及 未考慮變量之間的相互作用。

相反，DoE 允許人們使用數(shù)學(xué)模型預(yù)測整個(gè)反應(yīng)空間中的反應(yīng)，包括因素之間的相互作用。 OFAT 方法和 DoE 之間的區(qū)別在下圖中進(jìn)行了概念性說明。在該圖中，使用傳統(tǒng)的 OFAT 方法（左）或以面為中心的設(shè)計(jì)（右）對具有三個(gè)因素的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了優(yōu)化。 OFAT 方法不需要預(yù)先確定的實(shí)驗(yàn)次數(shù)，并且可能會(huì)或可能不會(huì)超過 DoE 中的實(shí)驗(yàn)數(shù)。 在圖中所示的示例中，假設(shè)一旦找到該特定變量的最佳條件，就會(huì)研究一個(gè)新因素。 另一方面，DoE 實(shí)驗(yàn)均勻分布在反應(yīng)參數(shù)空間中，產(chǎn)生更多信息（包括跨因素相互作用）。 然后使用此信息來確定響應(yīng)面并確定最佳條件集。

圖4. 使用兩種不同方法的化學(xué)反應(yīng)參數(shù)空間中的實(shí)驗(yàn)分布：一種一個(gè)因素，或 OFAT（左），以及用于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的以面為中心的設(shè)計(jì)，或 DoE（右）。

Experimental responses are expressed as a function of factors according to a polynomial equation:

流動(dòng)化學(xué)非常適合使用 DoE 進(jìn)行優(yōu)化。 溫度、壓力、流速和試劑量等反應(yīng)參數(shù)可以通過系統(tǒng)軟件以非常精確和自動(dòng)化的方式進(jìn)行控制，并且可以直接計(jì)劃一系列實(shí)驗(yàn)。 因此，將 DoE 與流動(dòng)化學(xué)相結(jié)合是一種成功的策略。

機(jī)器學(xué)習(xí)的最新進(jìn)展為在閉環(huán)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中實(shí)施 DoE 以實(shí)現(xiàn)化學(xué)過程的自我優(yōu)化打開了大門。 自優(yōu)化 DoE 提供了從每個(gè)實(shí)驗(yàn)中學(xué)習(xí)并以順序方式更新 DoE 模型的機(jī)會(huì) 。 它被認(rèn)為是一種非常強(qiáng)大的技術(shù)，尤其是在確定具有許多因素和多個(gè)（沖突）目標(biāo)的復(fù)雜合成時(shí)。 流動(dòng)化學(xué)非常適合這種方法，這要?dú)w功于過程的完全自動(dòng)化以及通過可以包括自我優(yōu)化 DoE 算法的軟件完全控制因素的可能性。