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技術(shù)資訊

利?流動化學(xué)合成含能材料

2022-04-13 10:09:01

流動化學(xué)被視為一種顛覆性的創(chuàng)新,它擴(kuò)展了化學(xué)的視野并開辟了新的市場可能性。 除了制藥應(yīng)用,流動化學(xué)正在擴(kuò)展到有機(jī)金屬化學(xué)、精細(xì)化學(xué)品、聚合物、肽、納米材料和高能材料合成。

流動反應(yīng)器有助于快速消散在高放熱反應(yīng)期間產(chǎn)生的熱量,例如硫酸-硝酸混合、硝化反應(yīng)或可能的副反應(yīng),例如硝基芳族化合物的氧化。 流動反應(yīng)器中的傳熱速率可以比間歇反應(yīng)器快幾個(gè)數(shù)量級,這可以防止產(chǎn)生可能刺激副反應(yīng)或失控反應(yīng)發(fā)生的熱點(diǎn)。

流動化學(xué)也非常適合通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化,這是一種用于優(yōu)化化學(xué)過程的統(tǒng)計(jì)方法,可以更全面地研究反應(yīng)的參數(shù)空間,包括交叉因素相互作用。 溫度、壓力、流速和試劑量等反應(yīng)參數(shù)可以通過系統(tǒng)軟件以非常精確和自動化的方式進(jìn)行控制,并且還可以直接計(jì)劃一系列實(shí)驗(yàn)。

到目前為止,含能材料(即dynamite、推進(jìn)劑和煙火)的工業(yè)生產(chǎn)一直以傳統(tǒng)的批處理為主。 盡管安全實(shí)踐有所改進(jìn),但民用和軍用市場的含能材料的生產(chǎn)和加工過程中仍會發(fā)生事故。 許多烈性dynamite的制造主要通過硝化來完成,因?yàn)榇蠖鄶?shù)是硝基化合物。 硝化是將硝基 (-NO2) 引入有機(jī)化合物的放熱化學(xué)過程,此步驟會帶來較高的安全風(fēng)險(xiǎn)。 然而,流動化學(xué)的固有優(yōu)勢正在吸引能量學(xué)材料界的興趣,因?yàn)樗哂刑岣吣芰坎牧仙a(chǎn)的安全性、可重復(fù)性和效率的潛力。

我們可以預(yù)期流動化學(xué)將在新化合物的選擇、優(yōu)化和合成自動化的趨勢中發(fā)揮核心作用。 在含能材料領(lǐng)域,作為廣泛舉措的一部分,更廣泛地采用流動化學(xué)有助于提高dynamite生產(chǎn)的安全性。

對于某些合成過程,流動化學(xué)本質(zhì)上比分批合成更安全。 出于這個(gè)原因,作為廣泛舉措的一部分,更廣泛地采用流動化學(xué)可能有助于提高含能材料生產(chǎn)的安全性。

高能材料是一類重要的化合物,含有大量儲存的化學(xué)能。 高能材料可以釋放熱量并在某些刺激(如沖擊、沖擊或熱量)下施加高壓。 dynamite有兩大類:高能dynamite(如 TNT 或 RDX 等分子dynamite)和低能dynamite(主要是推進(jìn)劑,如火藥或無煙火藥)。 高能dynamite可以進(jìn)一步分為敏感的初級dynamite(用于起爆或點(diǎn)燃其他含能材料)和次級dynamite(需要更強(qiáng)的起爆刺激,例如爆破帽)。 此外,在二次爆炸中,可以區(qū)分所謂的助推dynamite。 最后一組是三次高能dynamite(最不敏感的dynamite,需要額外裝藥才能引爆)。

許多烈性dynamite的制造主要通過硝化來完成,因?yàn)榇蠖鄶?shù)是硝基化合物。 硝化是將硝基 (-NO2) 引入有機(jī)化合物的放熱化學(xué)過程,此步驟會帶來較高的安全風(fēng)險(xiǎn)。 據(jù)報(bào)道,在極端情況下,在批次硝化之后,管道中的少量dynamite就會爆炸 [Held, 2012]。 由于dynamite作為戰(zhàn)略材料的重要性,硝化過程通常分批進(jìn)行,通常在大型工廠中進(jìn)行。

含能材料領(lǐng)域的發(fā)展趨勢是開發(fā)能夠提高工藝安全性、產(chǎn)量、選擇性、質(zhì)量和降低基礎(chǔ)設(shè)施成本的方法。 流動化學(xué)吸引了很多人的興趣,特別是(但不僅是)與當(dāng)前的批處理相比,它具有提高安全性的潛力。 例如,流動化學(xué)有助于安全使用高溫。 流動反應(yīng)器有助于快速消散在高放熱反應(yīng)期間產(chǎn)生的熱量(高表面體積比),例如硫酸-硝酸混合、硝化反應(yīng)或可能的副反應(yīng),例如硝基芳香化合物的氧化。 流動反應(yīng)器中的傳熱速率可以比間歇反應(yīng)器快幾個(gè)數(shù)量級,這可以防止產(chǎn)生可能刺激副反應(yīng)或失控反應(yīng)發(fā)生的熱點(diǎn)。

事實(shí)上,大多數(shù)分子dynamite理論上可以分批合成或連續(xù)硝化合成 [Urbanski, 1964]、[Agrawal & Hodgson, 2007] 和 [Meyer et al., 2007]。 與分批合成相比,連續(xù)流動系統(tǒng)可以按需生產(chǎn)少量產(chǎn)品,幾乎沒有過量。 此外,連續(xù)流反應(yīng)器可用于單步反應(yīng)或多步過程,其中模塊以可重新配置的組合相互連接以產(chǎn)生所需的最終產(chǎn)品。 可以更精確地控制工藝條件,從而實(shí)現(xiàn)出色的再現(xiàn)性和安全性。

1、硝基化合物-Nitro compounds

硝化是分子芳族烈性dynamite生產(chǎn)中非常常見的工藝,因其長期的軍事應(yīng)用而聞名。 高濃度(即發(fā)白煙)硝酸或所謂的混合酸(將硝酸添加到硫酸中)是通常用于硝化過程的硝化劑。 硫酸充當(dāng)硝化的抑制劑或調(diào)節(jié)劑。 這是因?yàn)榉甲寤衔锏南趸撬岽呋摹?它涉及硝鎓離子nitronium ions (NO2 + ) 的親電取代。 這些離子是在硝酸的酸催化電離過程中形成的,它們充當(dāng)活性物質(zhì)。 然而,芳香族化合物的硝基衍生物用于各種其他工業(yè)領(lǐng)域,不僅是dynamite(見圖)。

連續(xù)流微通道反應(yīng)器生產(chǎn)廠家

1、.主要?業(yè)硝化產(chǎn)品 [來源:Russo, 2017]

例如,芳香族化合物的硝基衍生物用于生產(chǎn)許多肥料、殺蟲劑、染料、香水、藥物或活性藥物成分 (API)。幾乎 65% 的 API 在整個(gè)過程中至少需要一個(gè)硝化步驟。此外,傳統(tǒng)的芳族硝化通常采用分批或半分批方法,其中反應(yīng)物的混合和反應(yīng)本身進(jìn)行得非常緩慢 [Kulkarni, 2014]。通常,進(jìn)行多硝化反應(yīng)需要更酸性的硝化混合物和更高的溫度,這是生產(chǎn)大多數(shù)分子dynamite的情況。出于這個(gè)原因,可能會引發(fā)危險(xiǎn)的副反應(yīng),例如放熱副反應(yīng)和不需要的 NOx 氣體的快速形成。這種氣態(tài)產(chǎn)物的形成會立即給反應(yīng)器加壓并導(dǎo)致所謂的熱爆炸。災(zāi)難性的熱失控場景是由化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)的熱量產(chǎn)生超過熱交換系統(tǒng)的散熱能力的情況引起的。在實(shí)際硝化工藝條件下,硝基化合物(包括dynamite生產(chǎn))總是以不同異構(gòu)體、酸和雜質(zhì)的反應(yīng)混合物形式存在,這進(jìn)一步增加了爆炸的風(fēng)險(xiǎn)(降低了它們的熱穩(wěn)定性)。由于這些原因,硝化過程是化學(xué)工業(yè)中進(jìn)行的最危險(xiǎn)的化學(xué)操作之一。

尋求一種更安全的方法來生產(chǎn)多硝化化合物(例如dynamite)是一個(gè)非?;钴S的研究領(lǐng)域,流動化學(xué)似乎特別有前途。 對于產(chǎn)品數(shù)量有限、成本高、制造復(fù)雜性不成問題的小規(guī)模反應(yīng)尤其如此。 例如,最近在中國,南京煉油廠有限責(zé)任公司報(bào)告了在工業(yè)硝化過程中使用 G4 型先進(jìn)流動反應(yīng)器 (AFR)(由康寧制造),從而減少了生產(chǎn)足跡并提高了安全性 [康寧,2022 ]

早在 1950 年代就有報(bào)道應(yīng)用連續(xù)流動微反應(yīng)技術(shù)進(jìn)行硝化反應(yīng) [Kappe et al., 2020]。 從那時(shí)起,連續(xù)流動中的硝化反應(yīng)受到了極大的關(guān)注,主要是由于提高了安全性。 較小的操作體積、廣泛的傳熱和多種生產(chǎn)材料可以適應(yīng)極端的硝化反應(yīng)條件(例如,高壓和高溫、爆炸反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn))。

芳烴的硝化是一個(gè)重要的過程,因?yàn)樗鼈兪亲钪?/span>次要分子dynamite的前體。事實(shí)上,其中一些過程已經(jīng)在微反應(yīng)器中進(jìn)行了研究 [Burns, 2002], [Antes et al. 2003]、[Panke,2003] 和 [Halder 等人,2007]。使用微反應(yīng)器可以在本身不安全的乙酸酐混合物中安全地進(jìn)行甲苯硝化。 2005 年開發(fā)了一種由 PTFE 和鉭制成的耐腐蝕微反應(yīng)器,用于不同的硝化反應(yīng) [Henke & Winterbauer, 2005]。由于模塊化結(jié)構(gòu),該微反應(yīng)器可以很容易地適應(yīng)工業(yè)工廠中可能遇到的條件。在大多數(shù)情況下,結(jié)果可以直接放大,不需要中試規(guī)模的工廠。此外,萘的硝化在微反應(yīng)器中成功進(jìn)行 - 溫度和反應(yīng)速率比間歇模式高得多 [Kulkarni, 2014]。那不勒斯帕薩諾普大學(xué)對苯甲醇和苯甲醛在微反應(yīng)器中硝化為硝基苯甲醛進(jìn)行了另一項(xiàng)有趣的研究 [Russo, 2017]。結(jié)果表明,使用連續(xù)流動微反應(yīng)器可以在均相和非均相條件下以安全的方式進(jìn)行反應(yīng),且停留時(shí)間相對較短。其他單位研究人員還使用全自動流動化學(xué)系統(tǒng)將 2,4-二硝基甲苯 (DNT) 硝化為克級 2,4,6-三硝基甲苯 (TNT) [Kyprianou 等人, 2020]。

文獻(xiàn)中報(bào)道了通過流動硝化過程合成現(xiàn)代二次高能dynamite 2,6-diamino-3,5-dinitropyrazine-1-oxide (LLM-105) [Zuckerma, 2015 ]。 LLM-105 是一種相對較新的、不敏感的雜環(huán)高能化合物,是一種重要的軍用次級dynamite,具有出色的熱穩(wěn)定性。它首次在美國通過使用三氟乙酸 (TFA) 在室溫下氧化 2,6- diamino-3,5-dinitropyrazine (ANPZ) 合成 [Pagoria, 1998]。然而,在實(shí)踐中,通過經(jīng)典合成路線合成這種dynamite的前體(ANPZ)是相當(dāng)困難的。因此,該報(bào)告的作者使用了DAPO 工藝,其中 LLM-105 是通過使用 90% 的硝酸對 DAPO(2,6-diaminopyrazine-1-oxide)進(jìn)行硝化并泵送通過商業(yè)微反應(yīng)器系統(tǒng)來合成的。最終產(chǎn)品表現(xiàn)出高純度,并且該過程具有極強(qiáng)的可重復(fù)性。此外,與分批模式相比,總合成時(shí)間減少了,并且不需要在 10% 發(fā)煙硫酸中使用危險(xiǎn)的 100% 硝酸或硝酸鹽。此外,微反應(yīng)器消除了放熱失控反應(yīng)的可能性,使整個(gè)過程更加安全。

Graz連續(xù)流合成與處理中心 (CCFLOW) 的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了另一項(xiàng)值得注意的研究 [Kappe et al., 2020]。 在這項(xiàng)研究中,高濃度硝酸(發(fā)煙,99%)和發(fā)煙(發(fā)煙硫酸)硫酸(在某些情況下與乙酸或乙酸酐一起)被用作硝化劑。 這種方法使作者能夠開發(fā)一種可擴(kuò)展的連續(xù)流動方法,用于 4-fluoro-2-methoxyaniline(一種用于生產(chǎn)治療非小細(xì)胞肺癌的藥物的關(guān)鍵 API)的乙酰化和硝化。 通過使用更大的流動反應(yīng)器,該過程成功地從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到中試規(guī)模。 在該研究期間進(jìn)行的反應(yīng)通常非??焖偾曳艧?。 此外,一些用于硝化的混合物(特別是 HNO3/H2SO4 與乙酸酐)會形成高度爆炸性的乙酰硝酸鹽 (CH3C(O)ONO2)。

最近的一份報(bào)告描述了使用微通道法合成爆炸性 TATB(1,3,5-triamino-2,4,6-trinitrobenzo),即由硼硅酸鹽玻璃制成的微反應(yīng)器 [Weifei et al., 2020 ]。 TATB 是一種耐熱dynamite,具有非常低的爆轟敏感性和高熱穩(wěn)定性。 該裝置分為三個(gè)相互隔離的模塊,以避免危險(xiǎn)源的耦合并降低過程風(fēng)險(xiǎn)。 該合成包括幾個(gè)關(guān)鍵和危險(xiǎn)的步驟(如硝化),并涉及使用危險(xiǎn)試劑(如濃硝酸),但最終證明是傳統(tǒng)批處理方法的有吸引力的替代方案。

還有一些關(guān)于使用微反應(yīng)器合成具有商業(yè)價(jià)值的其他液態(tài)硝基dynamite(或其他液態(tài)硝酸酯及其衍生物)的專利。 最早的一個(gè)來自德國(由 Dynamit Nobel GmbH 公司申請)。 該專利已在世界范圍內(nèi)公布,涉及一種生產(chǎn)液態(tài)硝酸酯(例如硝化甘油)的方法,其中多元醇通過硝酸化酸進(jìn)行酯化,反應(yīng)在一個(gè)或多個(gè)微反應(yīng)器中進(jìn)行 [Türcke, 2012]。 另一個(gè)例子是關(guān)于鏈烷二醇單硝化的有效方法的美國專利。 據(jù)稱,該過程對于操作員來說是易于控制和安全的 [Francescutti, 2008]。

德國普芬茨塔爾弗勞恩霍夫化學(xué)技術(shù)研究所 (ICT) 的研究人員發(fā)表了一份關(guān)于硝化甘油制造的有趣報(bào)告。 他們進(jìn)一步開發(fā)了一種在定制微反應(yīng)器工藝中更安全地生產(chǎn)硝化甘油(上述專利由同一團(tuán)隊(duì)詳細(xì)闡述)以及其他液體硝酸酯dynamite(例如乙二醇二硝酸酯ethylene glycol dinitrate,EGDN)的方法 [Türcke,2012]。 這些微反應(yīng)器連續(xù)工作; 基礎(chǔ)材料通過微小的通道流入裝配線上的反應(yīng)室。 在這里,它們相互反應(yīng)幾秒鐘,然后通過其他通道進(jìn)入第二個(gè)微反應(yīng)器進(jìn)行純化。 ICT 的研究人員已經(jīng)為許多其他化學(xué)過程建造了反應(yīng)器——不僅用于制造dynamite。 一個(gè)例子是生產(chǎn)用于有機(jī)發(fā)光二極管 (OLED) 的聚合物的微反應(yīng)器,這種聚合物常見于顯示器和監(jiān)視器中。

Fraunhofer ICT 的經(jīng)驗(yàn)可以追溯到 20 年前,通過微反應(yīng)器中的硝化過程生產(chǎn)其他高能化合物。 N,N’-dialkyl substituted在微反應(yīng)器中的硝化就是此類工作的一個(gè)例子 [Antes 等人,2001 年]。 該工藝是生產(chǎn) DNDA 脂肪族硝胺(二硝基二氮雜烷dinitrodiazaalkanes)的關(guān)鍵步驟,可用作高能粘合劑的組分(以2,4-dinitrodiazapentane,2,4-dinitrodiazahexane和3,5-dinitrodiazaheptaneunder的低共熔混合物的形式),稱為 DNDA57)[Antes 等人,2012 年]。 該物質(zhì) DNDA57 已由德國公司 DynITEC GmbH 進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)。

最近在 FOI(瑞典國防研究機(jī)構(gòu))采用了一種使用先進(jìn)流動化學(xué)系統(tǒng)的類似方法來生產(chǎn) TEGDN(三甘醇二硝酸酯triethylene glycol dinitrate),它是dynamite和推進(jìn)劑配方中有用的高能增塑劑 [Ek,2021]。 在另一份報(bào)告中,北京理工大學(xué)的中國研究人員十年前在基于芯片的微反應(yīng)器中以高產(chǎn)率合成了 TEGDN [Han et al., 2010]。 他們使用硝酸和硫酸的混合物,發(fā)現(xiàn)二甘醇的最佳硝酸/酒精摩爾比為 5,三甘醇為 4,三甘醇二硝酸酯的產(chǎn)率超過 86%。

最后,與微反應(yīng)器耦合的微流控振蕩器最近成功用于重結(jié)晶、晶體生長和制備HNS (2,2′,4,4′,6,6′-hexanitrostilbene) 和 HMX 復(fù)合dynamite [Zhao et al. , 2018]。

2、多氮化合物(Polynitrogen compounds)

四唑Tetrazoles,特別是5-substituted tetrazoles(一種五元氮雜化合物)是一類重要的含氮雜環(huán),廣泛用于合成高密度能源材料,如推進(jìn)劑和dynamite。目前合成這些化合物的方法通常繁瑣、危險(xiǎn),并且會產(chǎn)生雜質(zhì)。例如,5-硝基四唑鈉二水合物5‐nitrotetrazolate dihydrate (NaNT) 是一種有用的前體化合物,可用于合成無鉛起爆藥 [Klap?tke, 2017]。其他四唑衍生物(例如 5-硝基四唑銨5-nitrotetrazolate)被認(rèn)為是新一代富氮高能材料,其通常具有低靈敏度和良好的能量特性(例如高爆速和壓力)的特點(diǎn)。此外,它們相對更容易合成,特別是與例如五唑類(非常敏感)相比。因此,許多四唑衍生物(例如雙四唑)是有趣的候選物,可作為環(huán)境友好的二次高能dynamite找到應(yīng)用。與傳統(tǒng)的高能物質(zhì)不同,它們不是通過分子碳主鏈的氧化來獲取能量,而是通過它們的高(相對)熱來獲取能量 [Klap?tke, 2017]。這是因?yàn)榈又g的三鍵 (N2) 比其他化合物中的 N-N 單鍵或雙鍵更有活力。

5-氨基四唑5-aminotetrazole合成 NaNT 的最有效方法涉及形成具有潛在危險(xiǎn)的四唑-重氮中間體。然而,許多重氮鹽是熱不穩(wěn)定的并且對摩擦和沖擊敏感(這是商業(yè)生產(chǎn)仍未真正擴(kuò)大規(guī)模的原因)。 2005 年在麻省理工學(xué)院實(shí)現(xiàn)了通過使用相對安全的方法(例如連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù))合成 5-硝基四唑鈉 5-nitrotetrazolate的首批方法之一 [Kralj 等,2005]。該方法隨后獲得了 Pacific Scientific Energetic Materials Corporation 的專利 [Renz et al., 2007]。在他們的工藝中,硝基四唑鈉的制備是通過氨基四唑、硝酸和亞硝酸鈉反應(yīng)形成第一反應(yīng)產(chǎn)物,然后將該中間產(chǎn)物與堿反應(yīng)形成硝基四唑鈉。這種方法避免了極不穩(wěn)定的重氮四唑化合物的形成。整個(gè)過程在環(huán)境溫度下在連續(xù)流動系統(tǒng)中進(jìn)行。 Pacific Scientific Energetic Materials 進(jìn)一步改進(jìn)了該工藝(并獲得了專利),該工藝的危害性更小,從而實(shí)現(xiàn)了更高效、更大規(guī)模的制造工藝 [Bragg et al., 2016]。

麻省理工學(xué)院的另一個(gè)研究小組報(bào)告了一種安全、高效和可擴(kuò)展的流動合成 5 取代四唑5‐substituted tetrazoles的方法 [Palde & Jamison, 2011]。作者證明,與疊氮酸 (HN3) 相關(guān)的危害基本消除,避免了對沖擊敏感的金屬疊氮化物,如 Zn(N3)2,殘留的 NaN3 與 NaNO2 一起淬火。這種方法似乎是一種更安全的合成四唑替代方法,無需事先生成高危 HN3 及其隨后與腈類 (R-C≡N) 的反應(yīng)。作者強(qiáng)調(diào),他們的新流入工藝優(yōu)勢(例如高產(chǎn)率、最少的 HN3 生成和短反應(yīng)時(shí)間)是可能的,因?yàn)檫@些反應(yīng)是在高溫(190°C)下進(jìn)行的。反過來,這一關(guān)鍵反應(yīng)因子是可行的,因?yàn)檎麄€(gè)過程在 NMP(NMethyl-2-pyrrolidone)和水混合物中流動,并且沒有 HN3 可以積累到爆炸水平的頂部空間。作者還聲稱,由于該過程是在流動中進(jìn)行的,因此該方法可以按比例放大以制造更大量的 5-取代四唑5-substituted tetrazoles。

最近的一份報(bào)告描述了在南特大學(xué)進(jìn)行的用于合成 5-取代-1H-四唑5-substituted 1Htetrazoles的有效連續(xù)流動工藝 [Le Grognec 等人,2020 年]。 在這種新穎的方法中,作者在聚合物負(fù)載的有機(jī)錫疊氮化物(原位生成,然后固定在填充床反應(yīng)器中)和有機(jī)腈之間進(jìn)行了流動反應(yīng),在最后一步中獲得了纈沙坦。 此外,根據(jù)作者的說法,該方法相當(dāng)簡單且相對較快(因?yàn)樗枰L達(dá) 15 分鐘),并保證產(chǎn)品中錫殘留的濃度較低(<5 ppm)。 纈沙坦(Valsartan )是一種用于治療高血壓的藥物; 然而,該工藝也可用于制造其他四唑衍生物,包括烈性dynamite。

3、疊氮化物和styphates

19世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)以來,疊氮化物因其高反應(yīng)性和作為有機(jī)合成中間體的有用性而被開發(fā)。 各種化學(xué)生產(chǎn)過程都依賴于有機(jī)和無機(jī)疊氮化物的使用,包括藥品、新型火箭推進(jìn)劑和農(nóng)用化學(xué)成分的生產(chǎn)。 一些有機(jī)和無機(jī)疊氮化物具有很強(qiáng)的爆炸性,因?yàn)榀B氮基具有高能量(由于 N≡N 鍵)。 由于分子氮的形成,微量的酸或某些金屬鹽可能會催化它們的爆炸性分解。 此外,許多疊氮化物(尤其是無機(jī)疊氮化物)對熱和沖擊刺激具有很高的敏感性。

2011 年的一篇論文描述了小體積和高度受控的反應(yīng)條件如何使連續(xù)流動微反應(yīng)器成為合成有機(jī)疊氮化物等潛在爆炸性化合物的理想系統(tǒng) [Delville 等人,2011 年]。 作者使用小規(guī)模(半自動)連續(xù)流動裝置,使用咪唑-1-磺酰疊氮化物鹽酸鹽 imidazole-1-sulfonyl azide hydrochloride作為重氮轉(zhuǎn)移試劑,從芐胺生產(chǎn)芐基疊氮化物。 此外,還進(jìn)行了反應(yīng)優(yōu)化(使用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì))以及將實(shí)驗(yàn)放大到克級。

奧司他韋(Oseltamivir)以 Tamiflu 品牌銷售,是目前由 Hoffmann-La Roche 生產(chǎn)的一種抗流感藥物。達(dá)菲的大多數(shù)合成路線都涉及潛在的爆炸性疊氮化物化學(xué)。因此,開發(fā)可大規(guī)模采用的可替代的、安全的達(dá)菲合成工藝具有極大的興趣。一篇相對較新的論文描述了在流動化學(xué)系統(tǒng)中使用具有潛在危險(xiǎn)的疊氮化物中間體來合成達(dá)菲 [Sagandira & Watts, 2019]。當(dāng)使用合適的微反應(yīng)器系統(tǒng)時(shí),可以解決與使用疊氮化物中間體(作為疊氮化劑)相關(guān)的安全問題。作者采用兩步法,在熱控流動微反應(yīng)器中使用各種疊氮化劑。疊氮化物中間體在完全轉(zhuǎn)化下安全合成,分離產(chǎn)率大于 89%。此外,一些反應(yīng)似乎相對容易擴(kuò)大規(guī)模,使微反應(yīng)器技術(shù)成為合成Tamiflu達(dá)菲的可行工具。

荷蘭公司 InnoSyn [InnoSyn, 2021] 報(bào)告了另一項(xiàng)關(guān)于流動中疊氮化物化學(xué)的研究。他們的方法有助于安全使用疊氮化鈉來制造其他潛在危險(xiǎn)(爆炸性)成分,例如三唑和四唑。這些分子功能部分(尤其是唑類)經(jīng)常出現(xiàn)在新的 API 中,或者用作具有高能官能團(tuán)硝基 (-NO2)、硝基 (-ONO2)、亞硝基 (-NNO2) 和硝基氨基 (-NH–NO2) 的有吸引力的雜環(huán)骨架) 以取代傳統(tǒng)上使用的高性能dynamite。然而,它們的生產(chǎn)和在間歇過程中單獨(dú)使用疊氮化鈉可能會帶來重大的安全問題。這是因?yàn)榀B氮化鈉具有劇毒,容易形成更致命的HN3,而且許多金屬疊氮化物對沖擊敏感且易爆。由于沒有危險(xiǎn)混合物的積累,流動化學(xué)似乎是許多涉及使用這種危險(xiǎn)試劑的合成的特別好的方法。

另一項(xiàng)研究 [Gutmann 等人,2012 年] 描述了 HN3 的原位生成,其要么來自與乙酸混合的疊氮化鈉水溶液進(jìn)料,要么來自與甲醇在連續(xù)流動反應(yīng)器中混合的純疊氮化三甲基甲硅烷基。 作者聲稱,盡管 HN3 具有爆炸性,但該過程可以在非常高的溫度下安全地進(jìn)行,并且產(chǎn)率相對較高。

重金屬疊氮化物是眾所周知的初級強(qiáng)力dynamite。 疊氮化鉛 (Pb(N3)2) 在各種爆破帽和雷管中的使用歷史悠久,可能是軍事和商業(yè)部門使用最廣泛的初級dynamite。 更敏感的是疊氮化銀 (AgN3),由于其高成本和光敏特性,它在實(shí)際應(yīng)用中的使用并不多。 最近的一項(xiàng)研究表明,通過使用類似微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu),快速制備具有改進(jìn)物理性能的疊氮化銀是一種安全有效的方法的可行性。 作者利用微流體平臺制備了“超混合復(fù)合dynamite” [Chen et al., 2020]。

埃因霍溫理工大學(xué)最近的另一份報(bào)告描述了使用流動化學(xué)系統(tǒng),該系統(tǒng)涉及危險(xiǎn)重氮鹽的兩步合成,這是一種敏感的爆炸性化合物 [Kuijpers 等人,2020]。 這種危險(xiǎn)的中間體化合物可以隨后反應(yīng)掉以產(chǎn)生重氮染料。 該研究是在流動中進(jìn)行的多步反應(yīng)的一個(gè)例子,并令人信服地展示了如何處理危險(xiǎn)的中間體。 敏感的重氮鹽在第一步中生成,并立即在親電取代反應(yīng)中反應(yīng)消失。 此外,研究涉及使用廉價(jià)且易于操作的毛細(xì)管微反應(yīng)器,并且每個(gè)實(shí)驗(yàn)中只有一個(gè)注射泵。

苯乙烯酸,尤其是它的一些金屬鹽也是爆炸性物質(zhì)。 Styphnates 對沖擊和摩擦非常敏感,尤其是在干燥時(shí)。 這就是為什么它們中的一些被用作典型的初級dynamite(例如,用作底火)。 聚苯硫酚特別有效,因?yàn)橹恍枰倭康倪@種初級dynamite就可以引起爆燃到起爆的轉(zhuǎn)變,因此具有悠久的使用歷史。 中國南京理工大學(xué)的團(tuán)隊(duì)幾年來一直在通過分段流合成方法優(yōu)化合成苯并苯二甲酸鉛(barium and Lead trinitroresorcinate)[Zhou et al., 2016], [Zhou et al., 2016] al., 2020] & [Zhao et al., 2017]。 他們使用微反應(yīng)器系統(tǒng)的方法證明了這些危險(xiǎn)離子材料的連續(xù)、安全和有效合成的潛力。

4、過氧化物和過酸(Peroxides and peracids

關(guān)于使用流動化學(xué)設(shè)備生產(chǎn)具有工業(yè)意義的某些有機(jī)過氧化物的各種研究。 然而,有機(jī)過氧化物的合成和處理伴隨著各種挑戰(zhàn)和需要解決的安全問題。

弗勞恩霍夫 ICT-IMM 和聯(lián)邦研究所的一項(xiàng)聯(lián)合研究工作描述了使用配備孔型插件的簡單毛細(xì)管微反應(yīng)器合成過氧新戊酸叔丁酯 (TBPP) 和過氧-2-乙基己酸叔丁酯 (TBPEH) 材料研究與測試 (BAM) [Illg 等人,2016 年]。 這些物質(zhì)是聚合過程(例如乙烯和苯乙烯聚合)的催化劑。 后一種過氧化物特別敏感,通常必須與惰性固體一起儲存或運(yùn)輸以減輕爆炸危險(xiǎn)。

一些有機(jī)氫過氧化物是液體dynamite,例如過氧化甲乙酮(2,2-二氫過氧丁烷),也稱為 MEKP。這種化合物是一種高效的催化劑,被聚合物工業(yè)廣泛使用。然而,這種透明液體在純凈時(shí)對熱、摩擦、沖擊、火焰或其他點(diǎn)火源非常敏感,在生產(chǎn)、儲存和運(yùn)輸方面存在風(fēng)險(xiǎn)。這就是為什么商業(yè)甲基乙基酮過氧化物是化合物的混合物并且通常以含有約 60% 過氧化物的混合物與鄰苯二甲酸二甲酯混合供應(yīng)的原因之一。華東理工大學(xué)已經(jīng)證明,MEKP 可以在微反應(yīng)器中用中等濃度的過氧化氫以高通量合成,用于現(xiàn)場和按需生產(chǎn) [Zhang et al., 2010]。作者還研究了酸濃度、停留時(shí)間、進(jìn)料速率和比例以及反應(yīng)溫度對收率的影響。他們表明,在優(yōu)化的條件下,反應(yīng)可以在幾秒鐘內(nèi)完成,產(chǎn)物中殘留的甲基乙基酮(MEK)低于 2%,質(zhì)量活性氧分?jǐn)?shù)高于 22%。符合工業(yè)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。

還有其他研究使用微反應(yīng)器系統(tǒng)和過氧化氫作為合成其他不穩(wěn)定化合物的反應(yīng)物。印度國家理工學(xué)院最近的一份報(bào)告描述了使用康寧先進(jìn)流動反應(yīng)器 (AFR) 合成過甲酸 (PFA) 的實(shí)驗(yàn)方法 [Gaikwad 等人,2017 年]。 PFA 是一種無毒化學(xué)品,常用于化學(xué)、醫(yī)療和食品工業(yè)。它也是一種非常不穩(wěn)定和易爆的化學(xué)物質(zhì),因?yàn)榧词故?50% 的溶液也具有高度反應(yīng)性,因此必須在 12 小時(shí)內(nèi)使用。 PFA 的加工和運(yùn)輸是有風(fēng)險(xiǎn)的(由于自動加速和不受控制的反應(yīng)),因此使用微反應(yīng)器生產(chǎn)它可能是有利的。作者研究了不同參數(shù)的影響,例如溫度、流速(停留時(shí)間)、催化劑和反應(yīng)物濃度。先進(jìn)流動反應(yīng)器體積小,可提供強(qiáng)化微尺度連續(xù)工藝的全部優(yōu)勢,但能夠滿足工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。該研究證明了與間歇反應(yīng)器相比,在低溫下以最佳反應(yīng)條件獲得最大轉(zhuǎn)化率的可行性。通過微反應(yīng)技術(shù)生產(chǎn)有機(jī)過氧化物的方法也是歐洲專利局專利的主題 [Azzawi et al., 2006]。

最后,發(fā)現(xiàn)催化微反應(yīng)器在從氫和氧直接合成過氧化氫方面表現(xiàn)出非凡的活性 [Ranganathan & Sieber, 2018]。過氧化氫是一種重要的化學(xué)物質(zhì),也是一種濃縮(或純)形式的高能材料。它是通過蒽醌氧化工藝在工業(yè)上生產(chǎn)的,該工藝非常耗能,因此不環(huán)保。因此,對從其元素成分直接合成過氧化物進(jìn)行了大量研究。然而,使用微反應(yīng)器直接合成過氧化物的困難之一是將金屬催化劑摻入這種反應(yīng)器的管道中。一種解決方案可能是將 Au-Pd 合金摻入二氧化硅涂層的毛細(xì)管微反應(yīng)器的壁上。設(shè)計(jì)的創(chuàng)新之處在于催化顆粒是通過逐層自組裝在微反應(yīng)器壁上原位形成的,從而產(chǎn)生多層催化劑。通過使用這種方法,研究人員能夠以 40% 的 H2 轉(zhuǎn)化率和 70% 的選擇性生產(chǎn) 210 mol H2O2/(kgcat·h)。

5、高能離子液體(Energetic ionic liquids

離子液體是一類熔點(diǎn)低于 100 °C 的非分子離子化合物。 這些化合物是液態(tài)鹽,因此它們不需要任何其他溶劑(事實(shí)上,它們可以成為一些揮發(fā)性有機(jī)溶劑的環(huán)保替代品)。 這類化合物還包括高能離子液體,它們是一種相對較新的dynamite和火箭推進(jìn)劑。 具有相對高溫高能離子液體通常由咪唑(imidiazole)或 1,2,4-三唑鹽(1,2,4-triazole salts)以及四唑衍生物組成 [Klap?tke, 2017]。 這些化合物作為新一代穩(wěn)定的高能材料和單推進(jìn)劑,特別是作為自燃、火箭推進(jìn)劑,引起了人們的極大興趣。

越來越多的研究描述了成功實(shí)施用于離子液體合成的微反應(yīng)器技術(shù)。 連續(xù)運(yùn)行的微反應(yīng)器系統(tǒng)可用于大規(guī)模合成離子液體,這有時(shí)對分批工藝來說是個(gè)問題。 例如,烷基化步驟有時(shí)容易發(fā)生熱失控反應(yīng),因此可能是一個(gè)限制步驟 [Waterkamp et al., 2007]。

據(jù)報(bào)道,使用連續(xù)運(yùn)行的微反應(yīng)器系統(tǒng) [Waterkamp 等人,2007 年] 可以更深入地合成 1-丁基-3-甲基咪唑溴化物1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([BMIM]Br)。 使用這種微反應(yīng)器系統(tǒng),作者甚至能夠在高溫(高達(dá) 85°C)下對強(qiáng)放熱烷基化過程進(jìn)行熱控制,從而在無溶劑環(huán)境中獲得高反應(yīng)速率。 獲得的產(chǎn)品純度高于 99%。 與傳統(tǒng)的批處理過程相比,所取得的結(jié)果表明空間-時(shí)間-產(chǎn)量增加了 20 多倍。

美國國防部計(jì)劃使用現(xiàn)成的微反應(yīng)器設(shè)備制造高能離子液體,然后將其轉(zhuǎn)移到化學(xué)工業(yè) [美國國防部,2017 年]。 目標(biāo)是開發(fā)一種安全、低成本和連續(xù)生產(chǎn)高能離子液體的方法,并合成在混合時(shí)可生產(chǎn) AF-M315E(先進(jìn)火箭自燃液體單推進(jìn)劑)的原材料。

6、爆炸性的揮發(fā)性化合物(Explosive volatile compounds

半透性聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 膜在充分應(yīng)用于微反應(yīng)器系統(tǒng)時(shí)可以分離兩個(gè)相鄰的通道,通常一個(gè)包含液相,另一個(gè)包含氣相。 最近,這種方法能夠就地和按需產(chǎn)生許多爆炸性氣體、有毒氣體或揮發(fā)性化合物。

例如,重氮甲烷是一種極其敏感的爆炸性和有毒氣體。 然而,它也是有機(jī)化學(xué)中一種有價(jià)值且用途廣泛的介質(zhì)。 它用于從羧酸制備甲酯、酮或羧酸的同系化(Arndt-Eistert 反應(yīng))和環(huán)丙烷化反應(yīng)。

文獻(xiàn) [Struempel et al., 2008] 報(bào)道了從市售前體 Diazald 中釋放出重氮甲烷。 二氮雜 (N-methyl-N-nitroso-p-toluenesulfonamide) 用作重氮甲烷的相對安全且易于處理的前體。 本研究使用了市售的微反應(yīng)器(Little Things Factory GmbH,ST-MI018 型,0.12 mL 內(nèi)部體積)。 該解決方案能夠?qū)⒅氐淄樵晦D(zhuǎn)化為所需產(chǎn)品,避免處理和儲存爆炸性重氮甲烷溶液,從而使該介質(zhì)可用于精細(xì)化工領(lǐng)域。

三氟甲基重氮甲烷是一種爆炸性、毒性和高揮發(fā)性化合物,是有機(jī)合成(用于引入三氟甲基)的寶貴試劑。 已經(jīng)表明,它可以在管中管反應(yīng)器中由相應(yīng)的胺和亞硝酸鈉水溶液制備 [Kappe & Pieber, 2016]。 作者假設(shè)類似的方法可用于氰化氫 (HCN) 的制備——使用氰化鈉 (NaCN) 和硫酸的水溶液。 此外,相信這個(gè)概念可以以相對簡單的方式擴(kuò)展用于原位產(chǎn)生用于有機(jī)合成的其他氣體。

在最近的出版物 [Hone & Kappe, 2020] 中討論了使用膜微反應(yīng)器按需生成、分離和反應(yīng)多種氣體。 他們的工作包括一氧化碳、重氮甲烷、三氟甲基重氮甲烷、氰化氫、氨和甲醛等危險(xiǎn)氣體。 單通道微反應(yīng)器主要用于氣液反應(yīng)。 具有異常大表面積的半透膜允許分離氣體和低分子量化合物。 膜對于確保氣體產(chǎn)生和消耗發(fā)生在兩個(gè)單獨(dú)的通道中是必要的。 作者聲稱,該概念對于將來用于有機(jī)合成的“難以處理”的氣體特別有用。

微反應(yīng)器技術(shù)無疑提供了處理其他危險(xiǎn)化合物的優(yōu)勢,例如非常易揮發(fā)和有毒的化合物。 以前出于安全原因被認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)很大的合成,例如涉及肼、光氣或氰化物的合成,可能會使用流動化學(xué)技術(shù)以相對較低的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行。 一個(gè)例子是從肼和分子氧合成二亞胺(二氮烯) [Fanelli et al., 2017]。

7、總結(jié)

流動化學(xué)被視為一種顛覆性的創(chuàng)新,它擴(kuò)展了化學(xué)的視野并開辟了新的市場可能性。 除了制藥應(yīng)用,流動化學(xué)正在擴(kuò)展到有機(jī)金屬化學(xué)、精細(xì)化學(xué)品、聚合物、多肽、納米材料和高能材料合成。

與傳統(tǒng)的批量合成相比,流動化學(xué)提供了許多潛在的好處。 例如,流動反應(yīng)器有助于快速消散在高放熱反應(yīng)(例如硫酸-硝酸混合、硝化反應(yīng)或可能的副反應(yīng)(例如硝基芳族化合物的氧化))過程中產(chǎn)生的熱量(高表面體積比) . 流動反應(yīng)器中的傳熱速率可以比間歇反應(yīng)器快幾個(gè)數(shù)量級,這可以防止產(chǎn)生可能刺激副反應(yīng)或失控反應(yīng)發(fā)生的熱點(diǎn)。

流動化學(xué)也非常適合通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行優(yōu)化,這是一種用于優(yōu)化化學(xué)過程的統(tǒng)計(jì)方法,可以更全面地研究反應(yīng)的參數(shù)空間,包括交叉因素相互作用。 溫度、壓力、流速和試劑量等反應(yīng)參數(shù)可以通過系統(tǒng)軟件以非常精確和自動化的方式進(jìn)行控制,并且還可以直接計(jì)劃一系列實(shí)驗(yàn)。

迄今為止,dynamite生產(chǎn)領(lǐng)域一直以傳統(tǒng)的批處理為主。 然而,流動化學(xué)的固有優(yōu)勢正在引起人們的興趣,因?yàn)樗锌赡芴岣吆懿牧仙a(chǎn)的安全性、可重復(fù)性和效率。我們回顧了 40 多篇關(guān)于應(yīng)用流動化學(xué)合成高能材料(即dynamite、推進(jìn)劑和煙火)的出版物。 所涉及的化合物包括硝基化合物、多氮化合物、疊氮化物、styphnates、過氧化物、過酸和高能離子液體,大約四分之三的出版物來自過去 10 年。

展望未來,我們可以期待流動化學(xué)工藝在新化合物的選擇、優(yōu)化和合成自動化的趨勢中發(fā)揮核心作用。 我們預(yù)計(jì)流動化學(xué)也將在某些高能材料的工業(yè)生產(chǎn)中得到更大規(guī)模的應(yīng)用,從而有助于提高工藝的安全性。

來源:Flow chemistry and the synthesis of energetic materials

doi:10.2760/097972


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