流動(dòng)化學(xué)是一種用于合成的現(xiàn)代技術(shù)，它利用泵、管道和反應(yīng)器盤管，而不是批量應(yīng)用中的傳統(tǒng)圓底燒瓶，從而實(shí)現(xiàn)更快的反應(yīng)性、增加的質(zhì)量/熱傳遞、提高的安全性等。 本文討論了這些細(xì)節(jié)，為流動(dòng)化學(xué)的進(jìn)一步采用、實(shí)用性和潛在缺點(diǎn)提供了論據(jù)。 化學(xué)工程概念涵蓋了文獻(xiàn)中的具體示例，涉及反應(yīng)動(dòng)力學(xué)、活塞流建模、反應(yīng)分析（在線和在線）等。 隨著現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室試圖使其技能多樣化并采用最佳工作流程，流動(dòng)化學(xué)是本文強(qiáng)調(diào)的一個(gè)重要考慮因素。 這些分析有望激勵(lì)當(dāng)今的工程師和科學(xué)家更大規(guī)模地采用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，顯著減少資源消耗，從而為科學(xué)的經(jīng)濟(jì)可行性和可持續(xù)性的未來(lái)打開大門。

介紹

化學(xué)工程的一個(gè)基本方面是優(yōu)化現(xiàn)代工藝，為發(fā)展中國(guó)家的可持續(xù)發(fā)展做出貢獻(xiàn)1。 許多化學(xué)實(shí)踐消耗了大量的全球資源，這不僅降低了過(guò)程的可持續(xù)性，而且使子孫后代面臨失去重要材料的風(fēng)險(xiǎn)。 為了通過(guò)開發(fā)更有效的工藝來(lái)應(yīng)對(duì)這種稀缺性，流動(dòng)化學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。 流動(dòng)化學(xué)是一種現(xiàn)代化學(xué)方法，其工作原理是在細(xì)管中連續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，而不是在批量容器中。 近年來(lái)，人們對(duì)流動(dòng)在各個(gè)行業(yè)中的重要性進(jìn)行了深入研究，證明了與傳統(tǒng)化學(xué)實(shí)踐相比，其經(jīng)濟(jì)可行性、安全性和效率。

本文將通過(guò)比較文獻(xiàn)中已知的方法來(lái)介紹流程中的合成和分析。 這將通過(guò)評(píng)估流動(dòng)化學(xué)的機(jī)制來(lái)完成，方法是將其獨(dú)特的特征與間歇過(guò)程的特征進(jìn)行對(duì)比。 通過(guò)分析最近的研究和案例研究，還將探索控制流動(dòng)化學(xué)的各種數(shù)學(xué)概念和公式。 同樣，強(qiáng)調(diào)了批量和流程之間的各種安全區(qū)別，以有效比較兩種方法在更大范圍內(nèi)的適應(yīng)性。 希望今天的工程師和科學(xué)家在認(rèn)識(shí)到這些顯著差異后，能夠認(rèn)識(shí)到更大規(guī)模實(shí)施流動(dòng)化學(xué)的價(jià)值，從而引導(dǎo)該領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)可持續(xù)發(fā)展。

現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室的成本和適應(yīng)性

流動(dòng)反應(yīng)可在原位分析樣品時(shí)使用較小的反應(yīng)物體積，從而降低生產(chǎn)成本。 相反，批量反應(yīng)需要更大的反應(yīng)物體積來(lái)補(bǔ)償分析所需的更大的樣品。 此外，提高批量產(chǎn)品產(chǎn)量需要更多反應(yīng)物，進(jìn)一步增加成本。 這與流動(dòng)形成鮮明對(duì)比，流動(dòng)僅需要增加反應(yīng)器停留時(shí)間（因此更快的流速）即可增加產(chǎn)品吞吐量，因?yàn)樗沁B續(xù)過(guò)程。 Comas-Barcelo 對(duì)銅催化通過(guò)苯乙烯和末端炔烴的環(huán)加成反應(yīng)合成 1,4-二取代吡唑的研究中觀察到了流動(dòng)反應(yīng)速率的增加（圖 1）6。 在 140°C 的反應(yīng)溫度下，一系列取代吡唑的轉(zhuǎn)化率達(dá)到 24-100%。 這種反應(yīng)性的增加是由于將反應(yīng)介質(zhì)加熱到高于甲苯溶劑沸點(diǎn)的溫度，這在傳統(tǒng)的批量設(shè)置中是不可能實(shí)現(xiàn)的。 因此，這種轉(zhuǎn)換只需要 5 分鐘，與批量合成相比，速度非?？?。 這種增加的速率也可以通過(guò)觀察圖 2 中較短的反應(yīng)時(shí)間來(lái)建模。

圖1| 通過(guò)苯乙烯和末端炔的環(huán)加成連續(xù)流動(dòng)合成 1,4-二取代吡唑

圖2| 與傳統(tǒng)批次相比，流動(dòng)反應(yīng)速率提高

        此外，與間歇反應(yīng)相比，流動(dòng)反應(yīng)速率的增加可以實(shí)現(xiàn)更高的產(chǎn)品產(chǎn)量。 這是因?yàn)樗鼈冃枰俚姆磻?yīng)時(shí)間。 此外，由于流動(dòng)反應(yīng)發(fā)生在封閉系統(tǒng)中，因此流動(dòng)反應(yīng)的熱損失明顯少于間歇反應(yīng)，從而提高了熱效率。 這使得它們更有活力地在各個(gè)行業(yè)中擴(kuò)大規(guī)模7。 此外，在較小的管中的混合比在批量中的混合要大得多，特別是對(duì)于放大反應(yīng)——這是假設(shè)活塞流模型時(shí)的情況。 這可以通過(guò)以下方程組建模：

反應(yīng)性和應(yīng)用

快速化學(xué)

由于流動(dòng)化學(xué)相對(duì)于間歇式的各種優(yōu)勢(shì)，有許多反應(yīng)只能在流動(dòng)中發(fā)生——其中一些反應(yīng)，例如極快的化學(xué)，屬于“快速化學(xué)”的術(shù)語(yǔ)。 如今，快速化學(xué)是化學(xué)分析的一個(gè)領(lǐng)域，在高度受控的條件下進(jìn)行極快的反應(yīng)，形成高度選擇性的產(chǎn)物。 在吉田的研究中，吉田描述了特定于流程過(guò)程的各種功能，如果批量進(jìn)行，這些功能可能會(huì)限制吞吐量。 例如，1（圖 4）可以在傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)器中，在四甲基乙二胺 (TMEDA) 存在下，在 –98°C 下使用叔丁基鋰或仲丁基鋰，由氧化苯乙烯生成。 然而，在沒(méi)有 TMEDA 的情況下使用 s-BuLi 即使在 -98°C 也會(huì)引起分解。 流動(dòng)微反應(yīng)器使我們能夠在更便宜的維護(hù)溫度（例如 -70°C）下進(jìn)行轉(zhuǎn)化。 此外，這些流動(dòng)反應(yīng)時(shí)間可以低至 0.003 秒，這對(duì)于避免副產(chǎn)物形成和產(chǎn)品降解是必要的——這在批量中實(shí)際上是不可能實(shí)現(xiàn)的，但可以使用精密泵在流動(dòng)中實(shí)現(xiàn)。 規(guī)?；g歇反應(yīng)也可能會(huì)帶來(lái)一些問(wèn)題，因?yàn)槌藷康某叽缰?，?duì)流傳熱還取決于葉輪和液位。 同樣，在高溫和低溫反應(yīng)中，流動(dòng)化學(xué)很有用，因?yàn)樗梢酝ㄟ^(guò)芯片和管式反應(yīng)器的大表面積來(lái)實(shí)現(xiàn)更小的溫度梯度。

圖3| 使用仲丁基鋰生成氧化苯乙烯

另一個(gè)復(fù)制了這種快速化學(xué)方法的團(tuán)隊(duì)是 Kappe 團(tuán)隊(duì)，他們?cè)诹鲃?dòng)中合成了丙酸，停留時(shí)間不到 4 秒11。 如圖 4 所示。

圖4 | 在流動(dòng)中合成丙酸，停留時(shí)間少于 4 秒

動(dòng)力學(xué)的作用

摩爾流量

流動(dòng)中的摩爾流量可以用方程F_{A}=F_{A0}(1-X)^{12}來(lái)描述。 減少的運(yùn)行時(shí)間允許使用更小的反應(yīng)器4。 圖 4 中的 Levenspiel 圖示例證明了這種關(guān)系，其中反應(yīng)速率與反應(yīng)器體積成反比。

該圖可以用方程 V=F_{A0}\frac{1}{-r_{A}}X 來(lái)概括。 V代表反應(yīng)器體積，F(xiàn)_{A0}為單位時(shí)間進(jìn)入反應(yīng)物A的摩爾流量，X為反應(yīng)物A的轉(zhuǎn)化率，-r_{A}為單位時(shí)間單位體積反應(yīng)物A的消失速率 。 Levenspiel 圖是連續(xù)流反應(yīng)器的表示形式，通常用于化學(xué)反應(yīng)工程中以確定反應(yīng)器的體積。

圖5 | 顯示摩爾流量及其相對(duì)于 X（反應(yīng)物 A 的轉(zhuǎn)化率）和 -rA（反應(yīng)物 A 每單位體積每單位時(shí)間的消失速率）的變化情況的圖

推流和穩(wěn)態(tài)

傳統(tǒng)上，在流動(dòng)中，起始產(chǎn)物的濃度隨著反應(yīng)的進(jìn)行而降低。 相反，如果假設(shè)理想的活塞流行為（恒定密度），則長(zhǎng)度依賴性允許濃度在所謂的“穩(wěn)態(tài)條件”下在反應(yīng)中的某一點(diǎn)保持不變。 在圖 6 中，通過(guò)水平線展示了穩(wěn)態(tài)條件的基本特征，表明反應(yīng)濃度和輸出一致。 然而，為了在反應(yīng)中獲得穩(wěn)態(tài)條件，必須浪費(fèi)反應(yīng)材料的許多停留時(shí)間，從而增加了工藝成本。 這可能是采用流動(dòng)化學(xué)的潛在缺點(diǎn)。

安全

達(dá)到更高溫度的能力

現(xiàn)代方案通過(guò)提高反應(yīng)速率，從而減少反應(yīng)器的運(yùn)行時(shí)間，將流動(dòng)反應(yīng)設(shè)計(jì)為可持續(xù)且環(huán)保的。 由于能夠?qū)⒎磻?yīng)器溫度提高到溶劑沸點(diǎn)以上，從而提高反應(yīng)速率，從而實(shí)現(xiàn)更快的轉(zhuǎn)化。 此外，可以在沒(méi)有可燃性限制的情況下達(dá)到高于溶劑自燃溫度的溫度，因?yàn)榱鲃?dòng)反應(yīng)發(fā)生在通常不含氧氣的管內(nèi)6。 這也提高了流程的安全性。 相比之下，批量反應(yīng)由于暴露在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中而造成更大的風(fēng)險(xiǎn)，因此達(dá)到或超過(guò)自燃溫度可能會(huì)導(dǎo)致爆炸。 例如，在牛頓的研究中，這種溫度控制的靈活性使得甲酯能夠選擇性地、可重復(fù)地還原為醛。 在這種控制水平下，這是無(wú)法批量完成的13。

減少接觸有毒化合物

在封閉系統(tǒng)中進(jìn)行流動(dòng)反應(yīng)可以更安全地在不同行業(yè)中大規(guī)模實(shí)施流動(dòng)，特別是在農(nóng)業(yè)中，因?yàn)樗ǔ０叨认趸幕衔铮绻脒@些化合物，會(huì)產(chǎn)生劇毒。 然而，在批量反應(yīng)中，缺乏密封管道并不能防止此類化合物的暴露，因此對(duì)實(shí)驗(yàn)人員構(gòu)成潛在危險(xiǎn)14。 這意味著如果不采取各種降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，某些反應(yīng)根本無(wú)法批量進(jìn)行。 實(shí)施此類措施可能會(huì)增加工藝成本，有時(shí)使批量生產(chǎn)在經(jīng)濟(jì)上不太可行。 這些措施值得注意，尤其是在資源日益稀缺的今天，科學(xué)家們正在尋找不僅在經(jīng)濟(jì)上更可行，而且更可持續(xù)的方法。

熱失控反應(yīng)

同樣，極端放熱反應(yīng)可能導(dǎo)致批量過(guò)程中的熱失控反應(yīng)。 如果產(chǎn)生的熱量超過(guò)散發(fā)的熱量，就會(huì)發(fā)生熱失控反應(yīng)。 批量反應(yīng)失控的其他潛在原因包括超過(guò)反應(yīng)器現(xiàn)有的冷卻能力、改變操作條件或使用不適當(dāng)?shù)牟牧?/span>5。 然而，由于流動(dòng)中的反應(yīng)連續(xù)發(fā)生，每次少量反應(yīng)，因此熱失控反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)大大降低了3。 此外，操作條件是指定的并且從流動(dòng)反應(yīng)開始就保持不變，進(jìn)一步降低了熱失控反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

從反應(yīng)過(guò)程開始就指定反應(yīng)條件，使得放大反應(yīng)成為一個(gè)簡(jiǎn)單且系統(tǒng)的過(guò)程。 鮑曼等人。 在布洛芬 15 的合成中使用了帶有 UV-150 光反應(yīng)器的 Vapourtec E 系列流動(dòng)系統(tǒng)。 在 AlCl_{3} 存在下，用氯丙酰氯對(duì)異丁基苯 1 進(jìn)行酰化（圖 6）。 將中間體3置于中間體3、布洛芬4和Norrish產(chǎn)物5的比例分別為7:81:12的條件下。 在1 mmol 規(guī)模下，生成了3.65 mmol h^{-1} 目標(biāo)化合物4。 在這項(xiàng)研究中，很容易找到化學(xué)轉(zhuǎn)化的精確反應(yīng)條件，并且可以準(zhǔn)確地用于擴(kuò)大布洛芬的生產(chǎn)規(guī)模。

圖 7 | 異丁基苯的 Friedel Craft 酰化反應(yīng)

擴(kuò)大

至關(guān)重要的是，由于存在大量有毒物質(zhì)，批量放大反應(yīng)可能會(huì)帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。 例如，用于治療癲癇發(fā)作的藥物乙內(nèi)酰脲的化學(xué)合成涉及加熱氰化鉀水溶液，這會(huì)帶來(lái)許多健康危害，例如頭痛和頭暈17。 當(dāng)擴(kuò)大到工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，這種副作用會(huì)更加嚴(yán)重。

反應(yīng)分析

在線分析技術(shù)

流動(dòng)過(guò)程中形成的產(chǎn)品可以通過(guò)多種不同的內(nèi)聯(lián)和在線技術(shù)進(jìn)行分析——前者需要將傳感器放置在過(guò)程容器中來(lái)分析相關(guān)物質(zhì)，而后者則連接到容器，自動(dòng)進(jìn)行采樣18。 最常用的在線技術(shù)是高效液相色譜 (HPLC) 和氣相色譜/質(zhì)譜 (GC/MS)19。 HPLC 光譜中的壓力允許具有大表面積的小顆粒在固定相和流過(guò)它的分子之間相互作用。 由于與吸收劑顆粒的不同程度的相互作用，這導(dǎo)致混合物組分的有效分離。 例如，組分與流動(dòng)相之間的親和力（范德華力）越弱，組分與流動(dòng)相一起穿過(guò)色譜柱的速率越高。 因此，除了當(dāng)組分流經(jīng)柱時(shí)組分分離之外，不同的親和力還導(dǎo)致不同組分的不同洗脫速率。 在Wegner的研究中，Larhed和同事利用普通的HPLC管作為微反應(yīng)通道，成功地產(chǎn)生了10mmol（圖8）的二取代苯乙烯

圖8| 硼酸的流動(dòng)乙烯基化

另一方面，氣相色譜 (GC) 光譜的工作原理是逐漸加熱混合物，將其分離成單獨(dú)的成分。 然后，加熱的氣體通過(guò)惰性氣體（例如氬氣）的柱子，并對(duì)相對(duì)的混合物組成進(jìn)行定量。 當(dāng)分離的物質(zhì)從柱開口中出現(xiàn)時(shí)，它們通常與質(zhì)譜儀耦合并因此流入該儀器。 顧名思義，質(zhì)譜法通過(guò)質(zhì)量來(lái)識(shí)別物質(zhì)22。 它通常與 HPLC 或 GC 結(jié)合使用。 質(zhì)譜法的工作原理是首先電離感興趣的分子，然后離子加速流向帶負(fù)電的板，然后進(jìn)入磁場(chǎng)并在磁場(chǎng)中偏轉(zhuǎn)。 具有高電荷和小質(zhì)量的離子偏轉(zhuǎn)最多。 最后，離子進(jìn)入機(jī)器，并在其中被電檢測(cè)23。 由于質(zhì)譜儀通常將其質(zhì)量值報(bào)告到至少四位小數(shù)24，因此它們被認(rèn)為在從復(fù)雜混合物中識(shí)別產(chǎn)品方面非常精確。 Browne 的研究證明了這一點(diǎn)（圖 9），其中質(zhì)譜儀檢測(cè)到爆炸性重氮化中間體。

圖9| 爆炸性重氮化中間體

在線分析技術(shù)

在線技術(shù)通過(guò)將傳感器放置在過(guò)程容器中來(lái)分析流動(dòng)材料的樣本； 紅外 (IR) 光譜和紫外 (UV) 光譜是常用的在線分析技術(shù)。 紅外光譜的工作原理是發(fā)射一束紅外光，激發(fā)某些化合物分子內(nèi)的鍵。 然后，這些分子吸收射向?yàn)V光片和檢測(cè)器的光，用于測(cè)量和識(shí)別分子或其內(nèi)部的變化26。 盡管該方法被廣泛使用，但如果存在多個(gè)物質(zhì)，則由于存在測(cè)量副產(chǎn)物、溶劑和金屬吸收的重疊峰，因此其準(zhǔn)確性較低27。 紅外光譜在 Muller 的研究中很有用，它能夠在流中快速形成重氮物質(zhì)28。

另一方面，紫外光譜產(chǎn)生的數(shù)據(jù)通過(guò)將紫外光引導(dǎo)至樣品來(lái)工作，從而吸收能量——不同波長(zhǎng)的吸光度是特定分子的特征，并用于成分分析29。 這些波長(zhǎng)可用于確定樣品的元素組成。

現(xiàn)代流程工藝還在蒸餾和氣體吸收中使用填充塔。 在圖 10 中，Ley 使用填充塔來(lái)利用亞胺7 的氫化作用。 這也例證了采用流動(dòng)技術(shù)如何解決傳統(tǒng)問(wèn)題，在本例中是在流動(dòng)系統(tǒng)中使用固體，以提供重要藥物和天然產(chǎn)物的可行合成。

圖 10 | 亞胺的氫化

流動(dòng)化學(xué)的缺點(diǎn)

盡管流動(dòng)化學(xué)有許多優(yōu)點(diǎn)，但同樣重要的是要注意它的潛在缺點(diǎn)。 盡管根據(jù)定義，流動(dòng)化學(xué)是一個(gè)連續(xù)過(guò)程30，但一次只能泵送一定量的反應(yīng)物。 由于管子尺寸小，這些量也同樣小，這導(dǎo)致流量受到限制。 然而，可以通過(guò)安裝更多泵來(lái)克服這一問(wèn)題，從而增加吞吐量——這被稱為“編號(hào)”。 此外，由于反應(yīng)管中的固體堵塞，異質(zhì)反應(yīng)混合物通常難以在流動(dòng)中處理。 這可能是一個(gè)問(wèn)題，特別是從合成化學(xué)的角度來(lái)看。 這種限制在批處理過(guò)程中不太常見，因?yàn)樗鼈儾幌抻谛」?，因此更靈活。 雖然這個(gè)問(wèn)題沒(méi)有直接的解決方案，但是可以通過(guò)在流程中使用可以處理固體的 CSTR 來(lái)避免這個(gè)問(wèn)題32。 同樣需要注意的是，雖然所有實(shí)驗(yàn)室都有批量設(shè)備，但只有一些實(shí)驗(yàn)室擁有流動(dòng)設(shè)備，這使得流動(dòng)工藝的實(shí)施（尤其是大規(guī)模）成為一個(gè)昂貴的過(guò)程33。 話雖如此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，投資流動(dòng)設(shè)備是非常經(jīng)濟(jì)的，因?yàn)榕c傳統(tǒng)的批量工藝相比，它的效率較高3，這意味著資源消耗更少。 實(shí)際上，這對(duì)實(shí)現(xiàn)工程和科學(xué)的可持續(xù)性做出了積極貢獻(xiàn)。

結(jié)論

通過(guò)檢查流動(dòng)化學(xué)的許多獨(dú)特品質(zhì)，可以得出結(jié)論，它在當(dāng)今化學(xué)實(shí)踐中的實(shí)施可以徹底改變各個(gè)行業(yè)的功能。 這已用于多種合成策略，包括與熱化學(xué)、光化學(xué)、電化學(xué)、非均相、聚合物合成等相關(guān)的反應(yīng)7。 此外，流動(dòng)化學(xué)可以很容易地與在線/在線分析技術(shù)結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)快速反應(yīng)成分定量和反應(yīng)優(yōu)化。 與間歇式相比，除了提供更安全的替代方案和更有效的反應(yīng)途徑等額外優(yōu)勢(shì)外，流動(dòng)化學(xué)還顯著降低了復(fù)雜工藝的成本。 我們希望本文能夠激勵(lì)后代大規(guī)模采用流動(dòng)化學(xué)以實(shí)現(xiàn)全球可持續(xù)發(fā)展。

原英文鏈接：

https://nhsjs.com/2022/key-differences-between-flow-chemistry-and-traditional-chemical-analysis/