從實(shí)驗(yàn)室研究到工廠放大是每一個(gè)工藝必須經(jīng)歷的過程，是每一個(gè)工藝研究員必須考慮和經(jīng)歷的，實(shí)驗(yàn)室研究的最終目的就是為了生產(chǎn)鋪路，由實(shí)驗(yàn)室到工廠生產(chǎn)，工藝放大反應(yīng)起一個(gè)承上啟下的作用，工藝放大反應(yīng)有兩個(gè)重要的目的：分析和解決實(shí)驗(yàn)室中遇到的工藝問題和進(jìn)行放大生產(chǎn)。然而，由于放大過程中存在風(fēng)險(xiǎn)，所以參與項(xiàng)目的每一個(gè)研發(fā)人員都應(yīng)該下面幾個(gè)原則來準(zhǔn)備和進(jìn)行工藝放大：

A：參與項(xiàng)目的每一個(gè)研發(fā)人員要完全徹底的掌握工藝過程；

B：參與項(xiàng)目的每一個(gè)研發(fā)人員要確保工藝放大的安全；

C：研發(fā)人員要與進(jìn)行工藝放大的研發(fā)人員討論放大過程中可能出現(xiàn)的問題，其中包括工藝過程的控制點(diǎn)與延長時(shí)間、混合以及工藝外可能出現(xiàn)的問題；

D：研發(fā)人員和進(jìn)行工藝放大的研發(fā)人員要保證原料的質(zhì)量和數(shù)量可以合成出合格數(shù)量的產(chǎn)品；

E：工廠可用的設(shè)備要保證能滿足工藝生產(chǎn)的要求；

F：在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的基礎(chǔ)上編寫生產(chǎn)工藝，并嚴(yán)格按照工藝放大并嚴(yán)格監(jiān)控工藝過程；

G：通過在線觀察反應(yīng)的臨界狀態(tài)，尤其是在第一次做的時(shí)候尤為重要，觀察放大與實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)現(xiàn)象的區(qū)別；

專業(yè)人員和良好的設(shè)備是實(shí)驗(yàn)室解決放大問題的關(guān)鍵。小試時(shí)解決反應(yīng)中的問題要比放大時(shí)再去解決壓力要小得多。從實(shí)驗(yàn)室到工藝放大綜合考慮多方面因素，盡量避免是由于技術(shù)原因而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。

放大反應(yīng)中往往需要延長工藝操作的時(shí)間，這與小試的操作時(shí)間有關(guān)系，轉(zhuǎn)移大量的溶劑和固體原料需要更多的時(shí)間。熱傳遞的速率與反應(yīng)釜的（表面積/體積）成正比。所以越大的反應(yīng)釜需要越多的時(shí)間來達(dá)到反應(yīng)的溫度。大多數(shù)反應(yīng)釜是圓柱形的，其表面積與半徑成正比，而體積與半徑的平方成反比。這最終會(huì)導(dǎo)致放大操作時(shí)間延長。

若反應(yīng)的收率低或反應(yīng)的速率慢，延長反應(yīng)時(shí)間往往會(huì)使副產(chǎn)物增加。例如：在酯化反應(yīng)中，酯化反應(yīng)靠羧酸的催化，而通過共沸去水可以加速反應(yīng)的進(jìn)行，因?yàn)樗釢舛鹊脑黾訒?huì)有利于反應(yīng)速率的進(jìn)行。延長反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)品可能會(huì)被高濃度的雜質(zhì)所污染，從而導(dǎo)致結(jié)晶速度比預(yù)期的要慢，當(dāng)操作時(shí)間過量的延長，也有可能導(dǎo)致熱力穩(wěn)定的非預(yù)料異構(gòu)體產(chǎn)生。

在放大反應(yīng)中第三個(gè)問題是混合困難。徹底均勻的混合不是一瞬間的事情。將原料投入反應(yīng)釜中會(huì)產(chǎn)生集中混合或徑相分散，如果攪拌不均勻，使得反應(yīng)物的局部濃度過高，從而造成局部反應(yīng)速率過快，放熱較快，從而導(dǎo)致局部溫度過高，這種往往會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的增加。在后處理和分離的過程中要特別注意非均相情況，如果攪拌不充分，就難講雜質(zhì)從一相萃取到另一相中。萃取后反應(yīng)釜內(nèi)的殘留物可能會(huì)污染到產(chǎn)品，在處理時(shí)間不夠可能導(dǎo)致兩相不能完全分離，從而導(dǎo)致乳化現(xiàn)象，產(chǎn)品會(huì)被乳液污染。看不見的洗滌液可能懸浮在萃取相中，造成污染。

討論從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)到工廠放大要考慮的實(shí)際問題：

A：明確放大目標(biāo)和安全因素

準(zhǔn)備工藝放大的第一步是要有明確的目標(biāo)，知道所需產(chǎn)品的質(zhì)量和數(shù)量以及哪個(gè)更重要，該工藝是否滿足放大的要求。

為了確保實(shí)驗(yàn)室研發(fā)和放大的安全性，必須全面評估該工藝過程中化學(xué)反應(yīng)的危險(xiǎn)性，并不是所有的反應(yīng)都需要進(jìn)行徹底的分析。例如：脂類的水解反應(yīng)，在比較的堿性溶液中是不會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)，按照測試可以對反應(yīng)放熱多少熱以及放大是否會(huì)產(chǎn)生危險(xiǎn)做出評估。而還原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室小試沒有明顯的放熱反應(yīng)，而在放大反應(yīng)的時(shí)候，往往是劇烈的放熱反應(yīng)，若控制不好溫度，反應(yīng)過程中放出的熱量會(huì)使溶劑劇烈沸騰，甚至由于反應(yīng)放出的熱量不能夠及時(shí)的傳遞出去而導(dǎo)致爆炸的危險(xiǎn)。

另外，操作工人的安全也是要考慮的一個(gè)重要因素，尤其要考慮投料和分離最終產(chǎn)品時(shí)操作人員的安全。比如工業(yè)上提取植物堿（例如金雀花堿）用到的醇類往往使用乙醇而不是用甲醇，是因?yàn)榧状紝θ梭w的傷害要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于乙醇。

B：確定關(guān)鍵工藝步驟

在編寫工藝規(guī)程前，應(yīng)該與參與工藝研發(fā)的研發(fā)人員一起討論。工藝規(guī)程應(yīng)該考慮工藝過程中的每一個(gè)方面。如果加料的速度很重要，那如何控制加料速度；試劑應(yīng)該加載反應(yīng)液的上方還是下方；試劑加到低溫的反應(yīng)中是否會(huì)凝固成固體；反應(yīng)溫度、水分應(yīng)控制在什么范圍；反應(yīng)終點(diǎn)怎么控制，是觀察反應(yīng)現(xiàn)象；TLC監(jiān)控還是開發(fā)終控的HPLC方法；是否可以重結(jié)晶對中間體進(jìn)行嚴(yán)格的控制，建立較為嚴(yán)格合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；是否需要分離和干燥最終產(chǎn)品的專用設(shè)備等問題都要考慮到并討論。

C：限定設(shè)備的使用范圍

工廠里大部分用于放大的設(shè)備都是多用途的，很少選用專用設(shè)備。事實(shí)上，工廠里用于放大的設(shè)備都限定了使用范圍。例如，我們在做某個(gè)項(xiàng)目中有一步要無水無氧低溫操作，而且使用到了正丁基鋰，所以我們選用的設(shè)備首先要耐低溫并耐強(qiáng)堿的腐蝕，所以要用到專用的反應(yīng)設(shè)備，注意：要確保轉(zhuǎn)移正丁基鋰溶液的管子，密封塞、探測器能夠滿足生產(chǎn)的需要；再比如氫化反應(yīng)往往要用到高壓氫化反應(yīng)釜，強(qiáng)酸體系不能用金屬材質(zhì)的反應(yīng)釜作反應(yīng)，否則容易腐蝕。

D：在放大反應(yīng)中使用在線監(jiān)控

在線監(jiān)控對有效放大很重要，由于要避免對操作者身體產(chǎn)生傷害、對反應(yīng)造成影響、避免污染產(chǎn)品和反應(yīng)釜的限制，從反應(yīng)釜中采集有代表性的樣品很困難。尤其是反應(yīng)是非均相的，要獲得具有代表性的樣品要注意更多的因素。當(dāng)樣品從反應(yīng)體系去除后，就要進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆蛛x以及分析該反應(yīng)。樣品可能含有原料、產(chǎn)物、雜質(zhì)和溶劑等關(guān)鍵組分要定量。

E：設(shè)計(jì)不完全反應(yīng)和失控反應(yīng)的應(yīng)急處理方案

作為工藝開發(fā)的一部分，必須設(shè)計(jì)應(yīng)急方案以應(yīng)對在規(guī)定時(shí)間內(nèi)沒進(jìn)行完全的反應(yīng)。一般情況下是要延長反應(yīng)時(shí)間直到反應(yīng)完全。不加試劑也是必要的，所以必須設(shè)計(jì)放大時(shí)補(bǔ)加試劑的安全方案。處于安全考慮，如果沒有及時(shí)開發(fā)出一種安全的操作條件或所進(jìn)行的反應(yīng)會(huì)放出大量熱量的時(shí)候，必須對可能失控的反應(yīng)要設(shè)計(jì)應(yīng)急處理方案。在這種情況下，最好按照安全瓶，不管什么反應(yīng)，即時(shí)反應(yīng)液沖出反應(yīng)釜也會(huì)被安全瓶吸收。

F：確定延長工藝過程或中斷工藝過程帶來的影響

在實(shí)驗(yàn)室中解決路線問題是進(jìn)行成功放大的關(guān)鍵步驟之一。放大中的影響因素在實(shí)驗(yàn)室中試可以檢測出來的。比如，在原反應(yīng)釜中取一部分反應(yīng)液，在原反應(yīng)溫度上保持兩倍于通常反應(yīng)的時(shí)間，用在線分析方法分析，確定反應(yīng)終點(diǎn)。要模擬延長的濃縮過程中的時(shí)間，取萃取液的一部分濃縮汁所需容量或水含量，然后通過在該濃縮溫度下的數(shù)據(jù)預(yù)測放大操作所需要的時(shí)間。要確定雜質(zhì)是否會(huì)與產(chǎn)品一起結(jié)晶可以通過將一部分的漿液絕熱保持，然后分析結(jié)晶物的方法來實(shí)現(xiàn)。加料過程的影響與實(shí)驗(yàn)室類似用這種方式漸變的確定工藝過程中的節(jié)點(diǎn)。

G：針對特定化學(xué)物研究路線

在投入資源和昂貴化學(xué)品的放大反應(yīng)之前，應(yīng)檢查反應(yīng)的部分以確認(rèn)能否得到預(yù)計(jì)的收益和提供預(yù)計(jì)的產(chǎn)率和質(zhì)量的產(chǎn)物。反應(yīng)成分包括反應(yīng)中用到的所有化合物：起始物料、試劑、溶劑。不同級別的試劑和溶劑、不同批次的商業(yè)原料和不同批次的中間體都應(yīng)進(jìn)行檢測。有兩種基本方法可以檢測：分析檢測物質(zhì)和通過一次實(shí)驗(yàn)。

化學(xué)分析是檢測反應(yīng)物和生成物的手段。簡單的分析包括pH的測量、滴定、紅外光譜與標(biāo)準(zhǔn)譜的對照、熔點(diǎn)的測定、折射率的測定等。將這些數(shù)據(jù)與標(biāo)準(zhǔn)物相對比，從而得到化合物的質(zhì)量。同城產(chǎn)物的質(zhì)量應(yīng)該高于最低標(biāo)準(zhǔn)。同樣雜質(zhì)的含量應(yīng)該杜宇最低標(biāo)準(zhǔn)。最后將制備中每一步中得到的數(shù)據(jù)總結(jié)。分析產(chǎn)品的過程中產(chǎn)生危險(xiǎn)主要是因?yàn)樵摶衔餂]有歸納為危險(xiǎn)品。在實(shí)驗(yàn)中都能檢測，可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。如果其中有一步的檢測方法不好，可以借用上一步的方法，然后修改操作方案或等到替代方法延至后續(xù)批次符合標(biāo)準(zhǔn)。直覺很多時(shí)候是有幫助的，但不能完全依賴直覺。如果有懷疑，要做實(shí)驗(yàn)，建立數(shù)據(jù)，用數(shù)據(jù)來說話。

H：檢驗(yàn)放大反應(yīng)的最大承受量

如果時(shí)間允許，反應(yīng)的一些參數(shù)需要檢測，這些參數(shù)包括可接受的操作、收率、產(chǎn)品質(zhì)量。在工廠里試劑滴加的體積誤差在5%以內(nèi)，質(zhì)量誤差在1%-2%，這個(gè)范圍是以后實(shí)驗(yàn)的可接受范圍。如果達(dá)不到該范圍，精確地加入反應(yīng)物的方式就有待探究。如果時(shí)間允許，可以做破壞性實(shí)驗(yàn)。在這些試驗(yàn)里，試劑要被過量的加入或低于加入量以確保允許的誤差。以確保與正常實(shí)驗(yàn)相似的條件、pH值、溫度還有其他參數(shù)，通過監(jiān)控和分析對比，可以得到一些有用的數(shù)據(jù)信息。

I：確保建立最終產(chǎn)品的分析方法

當(dāng)放大反應(yīng)結(jié)束時(shí)，接下來就要進(jìn)行一系列的產(chǎn)品分析：純度、雜質(zhì)含量、殘留溶劑、灼燒殘?jiān)?、重金屬殘留、晶型測試等。收率、純度、質(zhì)量都可以用來計(jì)算反應(yīng)平衡。

J：明確清洗工藝和廢物處理工藝

清洗工藝目前變得越來越重要，它可以用來減少批次間產(chǎn)品中的污染物，尤其是在多功能反應(yīng)釜中生成不同產(chǎn)品的情況。清洗工藝最佳方式是將反應(yīng)產(chǎn)品溶解再轉(zhuǎn)移。對于反應(yīng)液要進(jìn)行合理的處理，酸性或堿性的反應(yīng)液一定要先進(jìn)行中和之后再進(jìn)行后處理、反應(yīng)中所使用的溶劑基本做回收處理，然后用回收處理的溶劑看是否能夠再利用，若不影響反應(yīng)再建立其相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

K：書寫技術(shù)轉(zhuǎn)讓書指南

很多時(shí)候，工藝研發(fā)的主要目的不是做到多大規(guī)模，而是怎樣清除地闡述工藝從而使得其他人能夠很好地重復(fù)這一工藝并得到最終產(chǎn)品。研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，公斤級實(shí)驗(yàn)室、試驗(yàn)車間和工廠之間；研發(fā)實(shí)驗(yàn)室和定制工廠之間；同行之間都可能會(huì)有技術(shù)轉(zhuǎn)讓。技術(shù)轉(zhuǎn)讓書應(yīng)該要高效并有效地轉(zhuǎn)讓工藝資料，接收方可以很容易的重復(fù)這一工藝。任何工藝的優(yōu)化都要建立在重復(fù)原來工藝基礎(chǔ)之上。技術(shù)轉(zhuǎn)讓書應(yīng)該清楚的寫明詳細(xì)的工藝，標(biāo)明關(guān)鍵操作步驟。

附：中試放大工作中的建議：

一個(gè)工藝在實(shí)驗(yàn)室小試成功了，這個(gè)只能代表他的工藝路線是通的，不代表他中試、工業(yè)化也能順利，甚至中試工業(yè)化完全做不出來。小試和中試有很大的距離。

1、小試我們一般都是三口瓶、四口瓶，這個(gè)都是玻璃的，有什么現(xiàn)象清清楚楚，投料量也少，容易控制。但是生產(chǎn)就不行了，用的是搪玻璃、不銹鋼反應(yīng)釜，他是 不透明的，看不到里面的東西。怎么辦?就要在做小試、中試的時(shí)候多觀察物料的變化情況，以便在工業(yè)化的時(shí)候做到什么步驟里面的情況能夠心中有數(shù)，盡量的多 增加計(jì)量點(diǎn)。

實(shí)例：有一個(gè)產(chǎn)品（不好意思，出于技術(shù)保密，所有物料產(chǎn)品不說名稱，見笑），原藥用到一個(gè)和水互溶的溶劑，合成結(jié)束后，脫去部分溶劑，加水析出。中試時(shí)怕 溶劑脫干以后出安全事故，溶劑接受罐又沒有計(jì)量裝置，開始3批收率都偏低。查找原因是溶劑脫出太少，造成加水量不足，有部分產(chǎn)品還在水里。解決方法，規(guī)定 脫出溶劑數(shù)量。

2、小試玻璃瓶溫度計(jì)是可以升降的，即使夠不著也可以看得到。但是反應(yīng)釜就不同了，那個(gè)是定下來的。所以你要對你的設(shè)備心中有數(shù)。比如1000L的反應(yīng)釜，最低多少物料錨能攪得到，多少物料能打到溫度計(jì)套管。物料粘度怎么樣，量大以后用不用加大電機(jī)功率等。

實(shí)例：有一個(gè)產(chǎn)品，結(jié)晶以后回收母液時(shí)候沒有注意到溶劑脫出以后物料的量，里面液相溫度顯示不出，一直開汽加熱，爆炸，所幸沒有傷到人。解決方法：用熱水加熱。濃度低的產(chǎn)品用小釜多次吸入脫溶。

3、小試的時(shí)候物料少，后處理時(shí)間很短。但中試工業(yè)化就不同了，這個(gè)處理時(shí)間要延長很多，必須考慮。

實(shí)例：有一個(gè)產(chǎn)品用三乙胺水溶液做溶劑，反應(yīng)完過濾。抽濾的時(shí)候，把物料都放在抽濾槽中，時(shí)間長了以后物料溫度升高，三乙胺分層，產(chǎn)品隨著濾液抽走。解決方法：冷卻以后少量多次抽濾，減少物料的存留時(shí)間。

4、小試的時(shí)候玻璃瓶沒有保溫層，投料量也很小，反應(yīng)過程中的吸放熱不明顯，但反應(yīng)釜就不一樣了，這個(gè)就不同了，有保溫，物料量也多。所以在小試的過程中 要注意觀察反應(yīng)到底是吸熱還是放熱，如果不確定的話，中試的時(shí)候最好把能接的公用工程管道都接上，沒有條件的時(shí)候也要在夾套預(yù)留一個(gè)管道，隨時(shí)準(zhǔn)備在罐頭 上桶蒸汽或者冷卻水。

實(shí)例：有一個(gè)產(chǎn)品，小試的時(shí)候滴加感覺沒有放熱，中試時(shí)，沒有加裝冷卻管道，結(jié)果一批料滴了十多個(gè)小時(shí)。解決方法：加裝冷卻水管道。

5、做工業(yè)化設(shè)計(jì)的時(shí)候要考慮全面，不能一意孤行，要多聽取別人的意見。有個(gè)教授做了一個(gè)設(shè)計(jì)，他考慮到反應(yīng)放熱比較大，在反應(yīng)釜內(nèi)增加盤管。但是物料特 別粘稠，加裝盤管一個(gè)，盤管外側(cè)的物料攪不動(dòng)，收率低。解決方法：拆除盤管，改用深冷鹽水。鈦盤管，不知要多少銀子。

6、在選擇工藝路線的時(shí)候要考慮到工業(yè)化的難易程度，還要考慮老板的喜好，以及周邊的環(huán)境。周邊的環(huán)境主要指的是環(huán)保壓力。有的工藝環(huán)保壓力大一點(diǎn)，在一些發(fā)達(dá)地區(qū)實(shí)行就比較困難。

實(shí)例：有一個(gè)產(chǎn)品，當(dāng)時(shí)考慮的是成本，選了一條高壓路線。準(zhǔn)備做中試的時(shí)候上報(bào)老板，老板認(rèn)為沒有做高壓的經(jīng)驗(yàn)，浪費(fèi)了大量的精力。所謂屁股決定腦袋，不 同的位置肯定考慮問題的出發(fā)點(diǎn)肯定是不同的，保守一點(diǎn)的老板肯定不會(huì)選擇風(fēng)險(xiǎn)大的工藝，他的身價(jià)性命全在上面啊，要理解。解決方法：換了一條路線。

7、中試的時(shí)候如果全部是技術(shù)人做，那就麻煩了。實(shí)驗(yàn)人員和車間操作人員所具備的技能是不同的，好的實(shí)驗(yàn)人員不一定是一個(gè)好的工人。如果 是技術(shù)人員帶領(lǐng)不太熟練的工人，技術(shù)人員要多費(fèi)心巡查，是不是該開的閥門沒開，該關(guān)的閥門沒關(guān)，一定要現(xiàn)場確認(rèn)。如果是技術(shù)人員帶領(lǐng)負(fù)責(zé)任的熟練工人、操 作骨干，恭喜你，你所做的只是把工藝規(guī)程做好，然后在操作室陪他們聊聊天，順道解決一下他們的疑問，遇到麻煩的時(shí)候主動(dòng)把責(zé)任承擔(dān)起來，不要推到操作上。

實(shí)例：有一個(gè)產(chǎn)品，中試的時(shí)候沒有在現(xiàn)場，別人帶著幾個(gè)才招聘來的工人做，物料打到沉降罐的時(shí)候沒有檢查罐底閥門。那錢，嘩嘩的，都進(jìn)下水道了。

8、中試、工業(yè)化設(shè)計(jì)的時(shí)候要把設(shè)備高清楚，外徑、高度、重量等等，還要考慮到閥門的安裝是不是便于操作，放空口是不是對著操作面等。出了這些問題，安裝以后你就等著被工藝罵吧。

實(shí)例：第一次做鋼平臺，反應(yīng)釜說明書沒有看仔細(xì)，釜孔留小了，所有的反應(yīng)釜吊裝時(shí)全部都是把夾套罐頭割掉才能吊上來，那可是壓力容器啊。當(dāng)時(shí)感覺都沒臉見人了。

9、要善于總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。面對一個(gè)陌生的東西，大家都可能犯錯(cuò)，但是犯錯(cuò)就要記住，盡量不要在兩次都掉在同一個(gè)坑里。

10、總之，小試是打通工藝路線。工藝路線通了，大的方向已經(jīng)沒有問題了，中試工業(yè)化考慮的就全部都是細(xì)節(jié)問題。要多想、多問。中試的時(shí) 候出現(xiàn)小問題是正常的，如果一切正常的話我還感覺不正常了。出了問題要多想，原因很多，但根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，真正的原因只有一個(gè)，但不要懷疑一切。

11、絕對不要站在反應(yīng)釜邊上改工藝規(guī)程，有什么想法在實(shí)驗(yàn)室做完以后再拿到車間。很容易出事故的。

12、要善于和人溝通。自古文人相輕。文人這個(gè)東西啊，認(rèn)識倆字會(huì)寫自己名字就很容易覺得自己了不起，看不起別人。但是不要忘了老祖宗告訴我們，尺有所 長、智者千慮等等名言，別人也會(huì)有比我們強(qiáng)的地方的。比如車間操作工人，他所具備的技能你不一定會(huì)，當(dāng)然也不要求你會(huì)，但你不能拿你的長處和他比，就看不 起他吧？在工藝實(shí)施的全部過程要和相關(guān)人員多溝通，多聽取別人的意見，哪怕是錯(cuò)的，也是一條思路。