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技術(shù)資訊

用于制造活性藥物成分的連續(xù)流動(dòng)化學(xué)和光化學(xué)(二)

2022-12-15 10:19:51

活性藥物成分 (API) 是藥物產(chǎn)品中具有生物活性的任何物質(zhì)。這意味著特定的分子實(shí)體能夠?qū)δ繕?biāo)產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。這些成分需要滿足非常嚴(yán)格的限制;化學(xué)和光學(xué)純度被認(rèn)為是最重要的。利用連續(xù)流動(dòng)的反應(yīng)流體流的連續(xù)流動(dòng)合成方法可以很容易地與光化學(xué)相結(jié)合,光化學(xué)與光的化學(xué)效應(yīng)一起工作。這些方法可以成為滿足這些嚴(yán)格限制的有用工具。這兩種方法都是在溫和條件下制備具有高度結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的天然產(chǎn)物或活性藥物成分及其前體的獨(dú)特而強(qiáng)大的工具。

近年來(lái),流動(dòng)化學(xué)和光化學(xué)在有機(jī)合成中的應(yīng)用呈爆炸式增長(zhǎng)。流動(dòng)化學(xué)允許在受控和溫和的條件下連續(xù)合成目標(biāo)化合物 [ 1、2 ]。連續(xù)流動(dòng)條件下的合成已成為通過(guò)自動(dòng)化和過(guò)程優(yōu)化提高合成效率的使能技術(shù) [ 3 ]。它可以輕松耦合各個(gè)反應(yīng)步驟,而無(wú)需分離和純化中間體 [ 4 , 5]. 流動(dòng)模式下的多步合成序列依賴于多個(gè)反應(yīng)器,這符合中間體不被分離而是直接轉(zhuǎn)移到下一個(gè)流動(dòng)反應(yīng)器的巨大好處[6 ]。與間歇方法相比有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn),例如,更好的混合、效率、熱傳遞和安全性 [ 1 ]。當(dāng)反應(yīng)速率高于混合速度時(shí),轉(zhuǎn)化率和選擇性主要取決于混合質(zhì)量。混合機(jī)制可以是分子規(guī)模的,或者可以施加外力 [ 7]. 由于高表面積體積比,可以有效地施加和移除熱量,從而精確控制反應(yīng)溫度。小直徑毛細(xì)管反應(yīng)器在高壓下的穩(wěn)定性使得反應(yīng)器能夠在高壓和高溫下安全運(yùn)行。在執(zhí)行放熱反應(yīng)或通過(guò)高度不穩(wěn)定或爆炸性中間體進(jìn)行的反應(yīng)時(shí),這對(duì)于減少安全隱患非常有用 [ 8 ]。流動(dòng)反應(yīng)器是在狹窄通道中進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的裝置 [ 2 ]。它們主要由耐化學(xué)腐蝕的毛細(xì)管或微通道以及泵或混合器等設(shè)備組成 [ 9]. 流量設(shè)備可以很容易地與其他技術(shù)相結(jié)合,從而提高效率。加入流動(dòng)化學(xué)的典型使能技術(shù)是微波輻射、3D 打印、電化學(xué)、感應(yīng)加熱和光激活-光化學(xué)[ 10、11 ]。

使用光來(lái)加速化學(xué)反應(yīng)是以更有效和可持續(xù)的方式獲得新化學(xué)轉(zhuǎn)化的最有前途的方法之一 [ 4 ]。光子被認(rèn)為是一種綠色試劑,被吸收后不會(huì)留下任何殘留物。光誘導(dǎo)活化提供了一種在環(huán)境友好條件下制備高活性實(shí)體的方法。通??梢酝ㄟ^(guò)使用光催化劑或光敏劑來(lái)支持這些激活 [ 12 ]。光催化劑可以是均相有機(jī)染料或過(guò)渡金屬絡(luò)合物,它們通常非常昂貴??梢詰?yīng)用各種形式的異質(zhì)半導(dǎo)體[ 13]. 另一方面,成功的光反應(yīng)需要適當(dāng)?shù)脑O(shè)備(發(fā)射光譜覆蓋被照射化合物的吸收光譜的燈、電源、傳熱裝置等)[14 ]。然而,發(fā)展光化學(xué),尤其是在需要顯著生產(chǎn)力的工業(yè)規(guī)模上,仍然是一個(gè)挑戰(zhàn) [ 15、16 ]。

雖然在制藥行業(yè)的不同階段使用流動(dòng)化學(xué)的好處各不相同 [ 17 ],但如果應(yīng)用得當(dāng),它已成為一種影響很大的工具。流動(dòng)化學(xué)已成為制藥行業(yè)的流行工具 [ 18 ]。大多數(shù)公司都投資于這項(xiàng)技術(shù),在許多情況下,整個(gè)制造廠都致力于這項(xiàng)技術(shù) [ 5 ]。然而,最近的趨勢(shì)是在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)境中實(shí)施流動(dòng)化學(xué) [ 19、20 ]。

為了評(píng)估該領(lǐng)域的現(xiàn)狀,我們回顧了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界科學(xué)家進(jìn)行的幾種活性藥物成分 (API) 的流動(dòng)和光化學(xué)合成,并將它們與批量制備進(jìn)行了比較。這應(yīng)該讓讀者概述在容量、反應(yīng)時(shí)間、安全性、熱傳遞和其他方面與批量制備相比,在或流動(dòng)條件下合成的優(yōu)勢(shì)。

光化學(xué)

布洛芬/Ibuprofen

布洛芬是一種可以在連續(xù)流動(dòng)條件下或光化學(xué)條件下制備的 API。根據(jù) Baxendale 及其同事的程序 [ 62 ],該化合物可以在連續(xù)流動(dòng)光化學(xué)條件下輕松制備。合成(方案 18)基于氯代苯丙酮 ( 60), 使用市售的螺旋流系統(tǒng)進(jìn)行反應(yīng)。評(píng)估不同的反應(yīng)條件,例如停留時(shí)間(7.5、10、15、20、30 和 40 分鐘)、濃度(0.08、0.1 和 0.12 vol%)、反應(yīng)器溫度(20、30、55、65、70 和 75 ° C) 和 80 W 中壓汞燈在測(cè)試功率設(shè)置(80%、90% 和 100%)(220-600 nm)時(shí)使用各種濾光片 (I-V) 達(dá)到不同的發(fā)射光譜。據(jù)確定,在 0.1% 的濃度下,在 65 °C 下進(jìn)行 20 分鐘的 80% 照射,可以以0.5 mL/min 的流速產(chǎn)生6的 76% 產(chǎn)率(生產(chǎn)率 2.52 mmol/h)[ 14 ].

方案18 布洛芬的光化學(xué)合成:1—異丁苯,59—2-氯丙酰氯,60—氯苯丙酮,61—過(guò)渡態(tài),6—布洛芬。

方案18 布洛芬的光化學(xué)合成:1—異丁苯,59—2-氯丙酰氯,60—氯苯丙酮,61—過(guò)渡態(tài),6—布洛芬。

金絲桃素/Hypericin

金絲桃素是一種天然存在的萘二蒽酮,存在于金絲桃屬植物中,通常被稱為圣約翰草 [ 63 ]。金絲桃素具有廣泛的藥理應(yīng)用,其中已發(fā)現(xiàn)抗抑郁、抗病毒、抗炎和抗腫瘤活性[ 64,65,66 ]。

然而,直接從植物中大量獲得純凈狀態(tài)的金絲桃素需要高昂的商業(yè)成本。為了克服這一限制,已經(jīng)提出了不同的合成路線[ 67、68、69、70 ]。Steglish 等人的第一次合成。[ 71 ] 使用由大黃素 ( 62 ) 用堿和氫醌處理 3 周進(jìn)行還原偶聯(lián)組成的程序,以獲得光金絲桃素 ( 63 ),然后用陽(yáng)光照射以獲得金絲桃素,產(chǎn)率為 29%。

以下工作涉及 500 W 鹵素?zé)簦?88 nm),在長(zhǎng)時(shí)間照射(過(guò)夜)后,在批量設(shè)置中產(chǎn)生了61的 63% [ 72 ]。

后來(lái)的工作(方案 19)由61及其衍生物的合成組成,在光化學(xué)步驟中使用高功率( 400-1000 W)和多頻光源,描述了[ 70、73、74 ]. 使用發(fā)光二極管(LED;504 nm)作為光源可以顯著提高61的產(chǎn)率。在 125 mL/s 的流速下,可以在 5.1 分鐘的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)以高達(dá) 98% 的收率獲得產(chǎn)品(生產(chǎn)率:4.85 g/5 分鐘)[ 75 ]。

圖式19 利用LED光源合成金絲桃素:62-大黃素、63-光金絲桃素、64-金絲桃素。

圖式19 利用LED光源合成金絲桃素:62-大黃素、63-光金絲桃素、64-金絲桃素。

新斯替寧堿/Neostenine

據(jù)報(bào)道Stemona alkaloids,如新斯替寧堿neostenine)和新對(duì)葉百部堿Neotuberostemonine),具有殺蟲(chóng)、驅(qū)蟲(chóng)和鎮(zhèn)咳活性,可對(duì)抗檸檬酸引起的咳嗽和各種神經(jīng)化學(xué)作用。

合成 neostenine 68的關(guān)鍵步驟是 [5+2] 光環(huán)加成,用于構(gòu)建吡咯并 [1,2- a ]azepine 核心。該反應(yīng)最初由 Booker-Milburn 小組使用 125 W 中壓汞燈 (300 nm)在批次 [ 77 , 78 ] 中進(jìn)行測(cè)試。這種特別敏感的反應(yīng)可以在 100 mL 浸入式井間歇式光反應(yīng)器中以 50 mg 的規(guī)模進(jìn)行,產(chǎn)率從 40% 到 60%。當(dāng)放大至 >100 mg 時(shí),產(chǎn)率降至 20% 以下。因此,反應(yīng)在流動(dòng)條件下進(jìn)行(Scheme 20) 在氟化乙烯丙烯 (FEP) 管中包裹在 Pyrex 浸沒(méi)井周?chē)?。?10 mL 體積的反應(yīng)器中用 400 W Hg 燈以 11 mL/min 的流速照射溶液,允許分離 63% 并回收 20% 的起始材料 [ 79 ]。這使得能夠在單次 9 小時(shí)運(yùn)行中合成 1.3 g 的關(guān)鍵光加合物(生產(chǎn)率:144 mg/h)。需要超過(guò) 42 個(gè)單獨(dú)的批次反應(yīng)才能達(dá)到這個(gè)數(shù)量的材料。

Scheme 20. 新斯替寧堿光環(huán)加成合成:65—二呋喃中間體、66—吡咯中間體、67—呋喃吲哚中間體、68—新斯丁寧。

Scheme 20. 新斯替寧堿光環(huán)加成合成:65—二呋喃中間體、66—吡咯中間體、67—呋喃吲哚中間體、68—新斯丁寧。

Goniofufurone

(+)-Goniofufurone是含有天然產(chǎn)物的苯乙烯內(nèi)酯的一個(gè)例子,從Annonaceae植物家族的Goniothalamus樹(shù)中分離出來(lái)[80]。這些植物的提取物被用作治療水腫和風(fēng)濕的傳統(tǒng)藥物。其衍生物對(duì)許多人類(lèi)細(xì)胞系具有強(qiáng)大的抗增殖作用[81]。

Booker-Milburn 小組 [ 82 ]從對(duì)映體純烯醇醚 ( 69 )開(kāi)發(fā)了一種短且可擴(kuò)展的 (+)-goniofufurone ( 73 ) 合成方法(方案 21),僅需五步。關(guān)鍵特征包括通過(guò)光化學(xué) Paternò–Büchi 反應(yīng)形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)。用 400 W 中壓汞燈 (365 nm) 照射分批浸入式井中的四氫呋喃 [3,2 - b ] 呋喃-3-乙酸酯 ( 70 ),得到所需氧雜環(huán)丁烷72的 2:1 不可分離混合物和結(jié)構(gòu)區(qū)域異構(gòu)體71. 盡管以 90% 的非常好的收率獲得了產(chǎn)品;反應(yīng)緩慢(24 小時(shí)運(yùn)行,生產(chǎn)率 0.46 g/h)并且需要在高稀釋度(0.03 M)下運(yùn)行。這意味著在一個(gè)批次中有意義的放大是相當(dāng)有限的。通過(guò)使用 400 W 中壓燈的三層氟化乙烯丙烯 (FEP) 流動(dòng)光反應(yīng)器,克服了此步驟的批次限制。這允許在單次 83 小時(shí)運(yùn)行(1 mL/min,70 分鐘停留時(shí)間)中合成 >40 g 的中間體(93% 產(chǎn)率)。

Scheme 21. Total synthesis of (+)-goniofufurone: 69—D-isosorbide, 70—tetrahydrofuro[3,2-b]furan-3-ylacetate,71—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate, 72—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate isomer, 73—goniofufurone.

Scheme 21. Total synthesis of (+)-goniofufurone: 69—D-isosorbide, 70—tetrahydrofuro[3,2-b]furan-3-ylacetate,71—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate, 72—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate isomer, 73—goniofufurone.

Ascaridol/驅(qū)蛔素

Ascaridol 是一種雙環(huán)單萜,具有不尋常的橋接過(guò)氧化物官能團(tuán),具有驅(qū)蟲(chóng) [ 83 ]、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛特性以及抗真菌作用 [ 84 ]。Ascaridol 在體外也顯示出對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的活性 [ 85 ]。

玫瑰紅作為光敏劑用于蛔蟲(chóng)酚 ( 75 ) 的合成 [ 86 ]。合成可以在配備 20 W 550 nm 鎢燈(流速:1 μL/min)的微芯片反應(yīng)器中進(jìn)行,用于將單線態(tài)氧添加到α-萜品烯 ( 74 )(方案 22). 小型化反應(yīng)器的占地面積利用了小長(zhǎng)度尺度和高表面積與體積比的優(yōu)勢(shì)。此外,由于微芯片的通道深約 50 μm,輻射可以輕松穿透整個(gè)反應(yīng)環(huán)境。將這種微流反應(yīng)與在 100 mL 容器中使用 500 W 鎢燈輻射 4 小時(shí)的間歇式反應(yīng)器進(jìn)行比較表明,盡管微流反應(yīng)提供了更高的產(chǎn)率(85% 對(duì) 67%),但流動(dòng)反應(yīng)器的生產(chǎn)率明顯較低(1.5 毫克/小時(shí)對(duì) 175 毫克/小時(shí))。這突出了轉(zhuǎn)向微流光化學(xué)的一個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題:雖然產(chǎn)量可能會(huì)增加,但由于微芯片反應(yīng)器的容量,生產(chǎn)率可能會(huì)顯著降低。這可以通過(guò)使用多并行方法 [ 87 ] 來(lái)克服。

Scheme 22.ascaridol的合成:74 - L-萜品烯,75-殺螨醇。

Scheme 22.ascaridol的合成:74 - L-萜品烯,75-殺螨醇。

氟維司群/Fulvestrant

使用LED光源( 405 nm),20 °C 下的停留時(shí)間為 20 分鐘(流速:1 mL/min)。以87%的良好收率獲得產(chǎn)物。使用配備有 PtO 2催化劑筒的 H-Cube Pro 反應(yīng)器,在與 Et 3 N混合的粗反應(yīng)混合物中以連續(xù)方式進(jìn)行下一脫鹵步驟。酒精77完全轉(zhuǎn)化為脫碘產(chǎn)品78, 在不到 1 分鐘的停留時(shí)間(50 °C,20 巴)內(nèi)觀察到。分三步以 73% 的收率獲得產(chǎn)物78 (生產(chǎn)率:7.6 g/h)。五氟-1-醇是氟維司群所需的側(cè)鏈。

Scheme 23. Fulvestrant 側(cè)鏈連續(xù)光化學(xué)制備:76-烯丙醇,77 -pentafluor-2-iodopentan-1-ol,78 -pentafluor-1-ol,79 - fulvestrant。

Scheme 23. Fulvestrant 側(cè)鏈連續(xù)光化學(xué)制備:76-烯丙醇,77 -pentafluor-2-iodopentan-1-ol,78 -pentafluor-1-ol,79 - fulvestrant。

在氟維司群 ( 79 ) 的商業(yè)開(kāi)發(fā)過(guò)程中,中間體 pentafluor-1-ol 78的供應(yīng)和成本被認(rèn)為是主要問(wèn)題,這突出了對(duì)可擴(kuò)展合成的需求,例如這種流動(dòng)方法 [ 90 ]。

 (+)-Epigalcatin

Aryltetralin cyclolignans 是一類(lèi)重要的產(chǎn)品,具有多種生物學(xué)特性,例如抗病毒、抗菌和抗腫瘤。

(+)-Epigalcatin 可以通過(guò)高度立體選擇性的全合成從胡椒醛中分 11 步制備(方案 24)[ 92 ]。光化學(xué)步驟在由石英管制成的微反應(yīng)器中進(jìn)行,該微反應(yīng)器多次折疊形成矩形反應(yīng)器 (l = 3 m)。合成以 α-脯氨醇作為手性來(lái)源開(kāi)始。在四個(gè)化學(xué)步驟之后,手頭有產(chǎn)品80,測(cè)試光化學(xué)步驟。當(dāng)分批進(jìn)行時(shí),使用中壓汞燈 (365 nm) 照射含有三氟乙酸 (TFA) (0.01 mM) 添加劑的80甲醇溶液 1 小時(shí)。產(chǎn)品82在分批設(shè)置中進(jìn)行時(shí),僅獲得 21% 的收率。在連續(xù)流動(dòng)光化學(xué)條件下,在與分批程序相同的反應(yīng)條件下,以 0.7 mL/min 的流速以 65% 的產(chǎn)率(生產(chǎn)率:417 mg/h)獲得產(chǎn)物82 。合成的關(guān)鍵步驟——光環(huán)化——在連續(xù)流中顯示出明顯優(yōu)于批量光化學(xué)合成的優(yōu)勢(shì)。

Scheme 24. (+)-Epigalcatin光催化制備

Scheme 24. (+)-Epigalcatin光催化制備:80 —1,2-雙亞芐基琥珀酸酰胺酯,81 —環(huán)化產(chǎn)物—(3,4-二甲氧基苯基-六氫-1 H -[ 1 , 3 ]dioxolo[4', 5′:6,7]naphtho[2,3- f ]pyrrolo[2,1- c ][ 1 , 4 ]oxazocine-6,14-dione), 82 —分離產(chǎn)物—(methyl (5 R ,6 R )-5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(( S )-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羰基)-5,6-二氫萘并[2,3- d ][ 1 , 3 ]dioxole- 6-羧酸鹽),83-epigalcatin。

蠟果楊梅酸 A/Myriceric Acid A

蠟果楊梅酸 A是一種非肽內(nèi)皮素受體拮抗劑,被發(fā)現(xiàn)是一種有效的血管收縮劑,現(xiàn)在用于治療肺動(dòng)脈高壓 [ 93 ]。這可以從楊梅Myrica cerifera [ 94 ] 中分離出來(lái)。

Ryu 等人[ 95 ] 報(bào)道了亞硝酸鹽84光解的克級(jí)應(yīng)用在生產(chǎn)關(guān)鍵中間體85的過(guò)程中加速流動(dòng),在生產(chǎn)楊蠟果楊梅酸 A 的過(guò)程中(方案 25). 該反應(yīng)在單通道反應(yīng)器中進(jìn)行了優(yōu)化,其中 Pyrex 玻璃或石灰鈉玻璃由 300 W 高壓汞燈 (365 nm) 照射,然后換成 15 W 黑燈 (352 nm)。該研究表明,將停留時(shí)間加倍(從 6 分鐘到 12 分鐘)可以切換燈并將流速?gòu)?2 mL/min 降低到 1 mL/min。光子效率的顯著提高導(dǎo)致產(chǎn)量增加(71% 對(duì) 56%)。優(yōu)化后,合成在串聯(lián)連接的微反應(yīng)器(總長(zhǎng) 1 m)中進(jìn)行,具有 8 個(gè) 20 W 黑光燈。連續(xù)操作 20 小時(shí)后,獲得 3.1 g 所需產(chǎn)物(60% 收率;生產(chǎn)率:155 mg/h)。

 蠟果楊梅酸A中間體的合成

Scheme 25. 蠟果楊梅酸A中間體的合成:84 -heptamethyl-3,16-dioxooctadecahydro-(epoxymethano)picen-13-yl nitrite,85-蠟果楊梅酸A中間體。

在后續(xù)論文 [ 96 ] 中,還研究了 1.7 W UV-LED (365 nm) 的使用,采用 48 個(gè) LED 陣列的自動(dòng)光微反應(yīng)器系統(tǒng)產(chǎn)生了 5.3 g(70%;生產(chǎn)率:132 mg) /h) 在相同條件下 40 小時(shí)內(nèi)的產(chǎn)物-流速 1 mL/min(停留時(shí)間 12 分鐘)[ 79 ]。

青蒿素/Artemisinin

青蒿素及其衍生物是最重要的抗瘧疾藥物之一,瘧疾是由寄生性瘧原蟲(chóng)感染引起的。臨床實(shí)踐表明,與其他抗瘧藥不同,青蒿素在寄生蟲(chóng)生命周期的所有階段都具有活性 [ 97 ]。盡管這些藥物對(duì)正常細(xì)胞幾乎無(wú)毒,但幾項(xiàng)研究已證實(shí)它們具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性 [ 98 ]。

青蒿素的全合成過(guò)于費(fèi)力,無(wú)法供應(yīng)對(duì)成本高度敏感的市場(chǎng)。Seeberger 和 Lévesque [ 99 ] 報(bào)道了一種創(chuàng)新且實(shí)用的合成方法(方案 26),采用雙氫青蒿酸的連續(xù)流動(dòng)工藝,86 [ 100 ]。連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)是在內(nèi)部制造的,F(xiàn)EP 管纏繞在 Schenk 光化學(xué)反應(yīng)器上,該反應(yīng)器包含一個(gè)冷卻至 25 °C 的 450 W 中壓汞燈。首先,二氫青蒿酸 ( 86 ) 的四卟啉 (TPP) 敏化流動(dòng)光氧化(流量 2.5 mL/min )產(chǎn)生氫過(guò)氧化物87產(chǎn)率為 75%,流速為 1.5 mmol/min。光氧化步驟之后是酸催化的 Hock 裂解和三重態(tài)氧氧化(在相同條件下連續(xù)流動(dòng)),最后是一系列自發(fā)縮合得到青蒿素(88),總產(chǎn)率為 45% [ 87 ] .

青蒿素的連續(xù)流動(dòng)合成

Scheme 26. 青蒿素的連續(xù)流動(dòng)合成:86-二氫青蒿酸,87-氫過(guò)氧-4,7-二甲基-八氫萘-1-基丙酸,88-青蒿素。

這一工藝的工業(yè)適用性在 2014 年得到證明,當(dāng)時(shí)賽諾菲開(kāi)始開(kāi)發(fā)這種新的青蒿素半合成途徑。在 Garessio(意大利)的生產(chǎn)基地,目前青蒿素的年產(chǎn)量達(dá)到 50-60 噸,接近全球年需求量的三分之一 [ 79 , 101 ]。

維生素D3/Vitamin D3

維生素 D3,也稱為膽鈣化醇,是一種脂溶性維生素,可幫助身體吸收鈣和磷,從而構(gòu)建和保持強(qiáng)壯的骨骼。當(dāng)皮膚暴露在陽(yáng)光下時(shí),身體也會(huì)制造維生素 D [ 102 ]。

維生素 D3 的合成是為數(shù)不多的產(chǎn)率低于 20% 的工業(yè)光化學(xué)過(guò)程之一。Takahashi 及其同事 [ 103 ] 最近誘導(dǎo)了維生素原 D3 89的連續(xù)流動(dòng)異構(gòu)化(方案 27),產(chǎn)生了前維生素 D3 ( 90 ) 及其處于平衡狀態(tài)的異構(gòu)體 [ 104 ]。光化學(xué)轉(zhuǎn)化為前維生素 D3 是由波長(zhǎng)為 360 nm 的 400 W 高壓汞燈引起的。因此,前維生素 D3 在光流熱微反應(yīng)器 (l = 500 mm) 中在 100 °C 下被光熱轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品維生素 D3,以獲得維生素 D3 ( 91) 在兩階段連續(xù)流合成(流速:66 μL/min)后總產(chǎn)量為 32%(未說(shuō)明生產(chǎn)率)。作者預(yù)計(jì),在熱異構(gòu)化過(guò)程中用帶濾光片的相同光源照射反應(yīng)混合物以獲得λ > 360 nm 可以提高產(chǎn)率,因?yàn)楦碑a(chǎn)物的光異構(gòu)化將轉(zhuǎn)移到產(chǎn)生更多的前維生素 D3 ( 89 ) [ 79 ] .

Scheme 27. 維生素D3的連續(xù)流動(dòng)合成:89-維生素D3原,90-維生素D3前體,91-維生素D3。

Scheme 27. 維生素D3的連續(xù)流動(dòng)合成:89-維生素D3原,90-維生素D3前體,91-維生素D3。

瑞舒伐他汀/Rosuvastatin

瑞舒伐他汀是治療高膽固醇血癥的暢銷(xiāo)藥物 [ 105 ]。

分批程序顯示完全轉(zhuǎn)化,但處理區(qū)域異構(gòu)體和多溴化副產(chǎn)物的形成。為了更好地控制溴化速率并防止多溴化副產(chǎn)物的形成,設(shè)想了光流過(guò)程 [ 106 ]。將氟化乙烯-丙烯 (FEP) 毛細(xì)管纏繞在石英冷卻套周?chē)?,并?150 W 中壓汞燈 (>300 nm) 和N-溴代丁二酰亞胺 (NBS)照射起始材料92(方案 28 )。停留時(shí)間為 5 分鐘(流速:3.6 mL/min),反應(yīng)可以完成并提供 58.3 mmol/h 的產(chǎn)物(93), 比批處理方法高出近四倍。與批處理程序相比,沒(méi)有觀察到過(guò)度溴化和較低的總體雜質(zhì)水平 [ 79 ]。中間體93在接下來(lái)的步驟中轉(zhuǎn)化為瑞舒伐他汀 ( 94 )。

用于生產(chǎn)瑞舒伐他汀的中間體的流動(dòng)光溴化

方案28. 用于生產(chǎn)瑞舒伐他汀的中間體的流動(dòng)光溴化:92-5-甲基取代嘧啶、93-5-甲基溴化嘧啶、94-瑞舒伐他汀。

乙內(nèi)酰脲/Hydantoin

乙內(nèi)酰脲衍生物具有重要的生化和藥理學(xué)特性,例如,作為抗炎劑 [ 107 ]。

考慮到這種雜環(huán)的相關(guān)性,它可以根據(jù)綠色化學(xué)的原則在連續(xù)流動(dòng)技術(shù)中制備,用 O 2和 CO 2源進(jìn)行雙相氣/液反應(yīng),并具有高原子經(jīng)濟(jì)性輕如無(wú)痕試劑和環(huán)保溶劑。Gilmore等人構(gòu)建了乙內(nèi)酰脲雜環(huán) ( 97 ),具有光氧化和羧化重排的兩步連續(xù)流動(dòng)序列 ( Scheme 29). 第一步是在由兩層玻璃板包裹的 FEP 管(內(nèi)徑:0.76 毫米)組成的光反應(yīng)器中進(jìn)行光催化。12 W 藍(lán)色 LED (420 nm) 模塊安裝在光反應(yīng)器上方 2 cm 處。在 24 分鐘的總停留時(shí)間(流速:1 mL/min)后,以良好的收率(52-84%;生產(chǎn)率 3-7.3 g/h)獲得了不同的芐基和脂肪族未保護(hù)的乙內(nèi)酰脲 [ 14 ]。

兩步連續(xù)流乙內(nèi)酰脲合成

圖式29. 兩步連續(xù)流乙內(nèi)酰脲合成:95-胺,96-氨基腈,97-乙內(nèi)酰脲。

惡唑烷酮/Oxazolidinone

惡唑烷酮是一類(lèi)非常重要的羰基化雜環(huán)化合物,廣泛用作抗生素 [ 109 , 110 ]。各種惡唑烷酮被用作治療由對(duì)其他抗生素具有耐藥性的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染。重要的例子包括利奈唑胺和泰地唑胺。

據(jù)報(bào)道,通過(guò) N-Boc 氮丙啶 [ 111 ] 的擴(kuò)環(huán)和β-氯胺 [ 112 ] 的環(huán)化,可以制備惡唑烷酮作為 API 前體。兩條路線都使用 1,2-氨基醇作為起始原料。2006 年,Crich 和 Banerjee [ 113 ] 描述了一種從廣泛使用的 L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽98合成惡唑烷酮的光化學(xué)分批法(方案 30 ) 。在 Boc 雙重保護(hù)后,雙重保護(hù)的苯丙氨酸99在四氯甲烷 (CCl 4 )中回流期間用 250 W 氪燈照射,得到惡唑烷酮 ( 101 ) 作為 5 的混合物R和 5 S非對(duì)映異構(gòu)體的比例為 6:1,產(chǎn)率為 70%。

惡唑烷酮的間歇合成

Scheme 30. 惡唑烷酮的間歇合成:98 -L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、99-雙(叔丁氧基羰基) -L-苯丙氨酸甲酯、100-溴代苯丙酸酯、101-惡唑烷酮。

2018 年,Kappe 小組 [ 114 ] 在流動(dòng)光化學(xué)條件下優(yōu)化了惡唑烷酮合成程序(方案 31)。優(yōu)化了以下反應(yīng)條件:停留時(shí)間、溫度、N-溴代琥珀酰亞胺 (NBS) 當(dāng)量、濃度、波長(zhǎng)和輻射功率。這導(dǎo)致了一個(gè)可擴(kuò)展的連續(xù)程序,它在 10 分鐘的停留時(shí)間和 75% 的產(chǎn)率(流量:0.2 mL/min)內(nèi)完成了光化學(xué)步驟,利用市售的光化學(xué)流動(dòng)反應(yīng)器(Vapourtec UV-150)和 60 W LED(λ 365 納米)。該程序在商業(yè)系統(tǒng)(Corning?Lab Flow 光反應(yīng)器),它由一個(gè)玻璃芯片(2.7 mL 體積)組成,周?chē)h(huán)繞著位于芯片兩側(cè)的兩個(gè) LED 面板。當(dāng)以 0.8 mL/min 的流速(停留時(shí)間:3.46 分鐘)使用 395 nm LED 時(shí),獲得了最有利的結(jié)果,提供了 94% 的總分離產(chǎn)率和 90 mmol/h 的生產(chǎn)率。

流動(dòng)條件下惡唑烷酮的合成

Scheme 31. 流動(dòng)條件下惡唑烷酮的合成:99-甲基雙(叔丁氧基羰基) -L-苯丙氨酸酯、100-溴代苯丙酸酯、101-惡唑烷酮。

CDK9抑制劑/CDK9 Inhibitor

細(xì)胞周期依賴性激酶 9 (CDK9) 對(duì)于 RNA 聚合酶轉(zhuǎn)錄起始、延伸和終止在幾個(gè)關(guān)鍵生物過(guò)程中至關(guān)重要,包括發(fā)育、分化和細(xì)胞命運(yùn)反應(yīng) [ 115 ]。下一段中討論的化合物在納摩爾濃度下抑制細(xì)胞周期素依賴性激酶 9,使其成為潛在抗癌藥物的有效 API [ 116 ]。

2022 年,Benaglie 等人報(bào)道了在高度對(duì)映選擇性流入方案下合成 CDK9 抑制劑(方案 32 )[ 117 ]。在找出性能最佳的 LED 后,自制、定制設(shè)計(jì)的光反應(yīng)器在批處理?xiàng)l件下進(jìn)行了基準(zhǔn)測(cè)試,以便稍后與連續(xù)流工藝進(jìn)行比較。在批量條件下運(yùn)行一些成功的測(cè)試后,該方法被納入連續(xù)流程,最終實(shí)現(xiàn)了完全連續(xù)、完全伸縮的過(guò)程來(lái)合成復(fù)雜的 API。最終過(guò)程包括四個(gè)階段:連續(xù)流動(dòng)下的不對(duì)稱光芐化、在線連續(xù)后處理、中和和最終的氧化酰亞胺化。吡啶-4yl甲醇( 102) 和丙醛 ( 103 ) 在包裹在 LED 光源 (395 nm) 上的 PFA 管(l = 1.9 m;內(nèi)徑:0.02 英寸;流速:5.13 μL/min)中進(jìn)行,該 LED 光源密封在 Pyrex 玻璃管內(nèi). 隨后在稀 HCl 存在下用 DCM 萃取。下一步是用二異丙基乙胺流動(dòng)中和至 pH 7。此步驟的輸出連接到連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器 (CSTR),其中包含裝有 CuI 的濾紙袋。CSTR 通向胺105的入口。CSTR 輸出用 EtOAc 與 Na 2 SO 3的混合物進(jìn)行后處理。在制備型 TLC 后,最終產(chǎn)品的總收率為 23%,ee為 95%。

CDK9抑制劑的連續(xù)流動(dòng)合成

Scheme 32. CDK9抑制劑的連續(xù)流動(dòng)合成:102 -pyridin-4-ylmethanol, 103 -propionaldehyde, 104 -( R )-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propanal, 105 -4-(4 -fluoro-2-methoxyphenyl)pyridin-2-amine, 106 -CDK9 抑制劑。

物質(zhì)

設(shè)置

光源

波長(zhǎng)
[nm]

功率
[瓦]

生產(chǎn)率

反應(yīng)堆

資源

布洛芬

流量
0.5 毫升/分鐘)



汞燈

220–600

80

520 毫克/小時(shí)

具有各種濾光器的商用
系統(tǒng)

62 ]

金絲桃素

太陽(yáng)

全譜

-

-

間歇式反應(yīng)器

71 ]

批次
(隔夜)

鹵素?zé)?/span>

588

500

-

間歇式反應(yīng)器

72 ]

流量
125 毫升/分鐘)

引領(lǐng)

504

北美

4.85 克/小時(shí)

光流反應(yīng)器

75 ]

新斯汀寧



汞燈

>300

125

-

間歇式反應(yīng)器

77 , 78 ]

流量
8 毫升/分鐘)

汞燈

280–300

400

144 毫克/小時(shí)

FEP 管纏繞在耐熱玻璃浸沒(méi)井上

79 ]

花角呋喃酮

批次
24 小時(shí))

中壓汞燈

365

400

-

間歇式反應(yīng)器

82 ]

流量
1 毫升/分鐘)

中壓汞燈

365

400

460 毫克/小時(shí)

FEP 流量管

82 ]

蛔蟲(chóng)醇

批處理
4 小時(shí))

鎢絲燈

550

500

-

間歇式反應(yīng)器

86 ]

流量
1 μL/分鐘)

鎢絲燈

550

20

1.5 毫克/
175 毫克/小時(shí)

微芯片流動(dòng)反應(yīng)器,

86 ]

氟維司群

流量
1 毫升/分鐘)

引領(lǐng)

405

北美

7.6 克/小時(shí)

1 張照片和 1 個(gè)帶有 PtO 2的流動(dòng)反應(yīng)器

89 ]

表加鈣素

批處理
1 小時(shí))

中壓汞燈

365

北美

-

間歇式反應(yīng)器

92 ]

流量
0.7 毫升/分鐘)

中壓汞燈

365

北美

417 毫克/小時(shí)

流動(dòng)光反應(yīng)器

92 ]

楊梅
A

流量
2 毫升/分鐘)

高壓汞燈

365

300

北美

單通道微反應(yīng)器

95 ]

流量
1 毫升/分鐘)

黑光

352

15

155 毫克/小時(shí)

2個(gè)串聯(lián)的流動(dòng)微反應(yīng)器

95 ]

流量
1 毫升/分鐘)

引領(lǐng)

365

1.7

132 毫克/小時(shí)

自動(dòng)光微反應(yīng)器系統(tǒng)

96 ]

青蒿素

流量
2.5 毫升/分鐘)

中壓汞燈

>300

450

424 毫克/小時(shí)

帶有 TPP 光敏劑的 Photoflow 反應(yīng)器

99 ]

維生素D3

流量
66 微升/分鐘)

高壓汞燈

360

400

北美

1 照片和 1 流動(dòng)熱微反應(yīng)器

103 ]

瑞舒伐他汀

流量
3.6 毫升/分鐘)



汞燈

>300

150

28克/小時(shí)

FEP 毛細(xì)管纏繞在石英井周?chē)?/span>

106 ]

乙內(nèi)酰脲

流量
1 毫升/分鐘)

引領(lǐng)

420

12

3–7.3 克/小時(shí)

兩步連續(xù)流序列

108 ]

惡唑烷酮

批處理
45 分鐘)

氪燈

北美

250

-

間歇式反應(yīng)器

113 ]

流量
0.2 毫升/分鐘)

引領(lǐng)

365

60

北美

市售光流反應(yīng)器

114 ]

流量
0.8 毫升/分鐘)

引領(lǐng)

395

60

29克/小時(shí)

玻璃芯片被兩個(gè) LED 面板包圍的商業(yè)系統(tǒng)

114 ]

CDK9抑制劑

流量
5.13 μL/分鐘)

引領(lǐng)

395

12

北美

PFA 管纏繞在 Pyrex 玻璃管內(nèi)密封的 LED 光源上

117 ]

NA——文獻(xiàn)中沒(méi)有。

2. API 的光化學(xué)制備匯總表。

布洛芬合成的流量和光化學(xué)方法比較

總之,比較了高容量藥物布洛芬的連續(xù)流合成和流光化學(xué)方法。出于比較原因,選擇了最新的流動(dòng)方法(Jamison,2015;參見(jiàn)方案 2)以及流動(dòng)光化學(xué)過(guò)程(Baxendale,2013;參見(jiàn)方案 18)。

在這個(gè)比較中(表 3),布洛芬合成的流動(dòng)方法在每小時(shí)產(chǎn)量(8.09 對(duì) 0.52 g/h)、材料的總產(chǎn)率(83 對(duì) 76%)、合成的總停留時(shí)間(3 對(duì) 20分鐘)和成本(2822 與 5917 美元/公斤)。這些計(jì)算的價(jià)格僅包括試劑和溶劑的成本,基于每個(gè)程序所需的當(dāng)量和體積。未考慮運(yùn)營(yíng)和購(gòu)置成本。光化學(xué)方法的兩倍價(jià)格主要是由昂貴的氯丙酰氯(1030 美元/公斤)造成的。計(jì)算的所有價(jià)格均來(lái)自商業(yè)供應(yīng)商 Sigma Aldrich。這并不意味著流動(dòng)方法在所有情況下都必須更好,但對(duì)于布洛芬合成而言確實(shí)如此。

方法

優(yōu)點(diǎn)

缺點(diǎn)

產(chǎn)量
[%]

總成本
(美元/公斤)*

流動(dòng)方式

-快速(總 tR 3分鐘)
-高通量 (8.09 g/h)

-反應(yīng)系統(tǒng)容易堵塞

83

2822

-處理危險(xiǎn)和腐蝕性試劑

-需要雙泵系統(tǒng)

-可用且便宜的試劑

光化學(xué)
方法
(微流)

-與現(xiàn)有流動(dòng)系統(tǒng)兼容的光反應(yīng)器

-低生產(chǎn)率(520 毫克/小時(shí))

76

5917

- 連接到光譜儀時(shí)允許進(jìn)行實(shí)時(shí)分析

- 燈產(chǎn)生的熱量

-具有各種濾光器的商用系統(tǒng)

* 計(jì)算價(jià)格來(lái)自商業(yè)供應(yīng)商 Sigma Aldrich。

 

3. 布洛芬合成的流動(dòng)和光化學(xué)方法比較。

結(jié)論

已經(jīng)證明了流動(dòng)和光化學(xué)合成的許多優(yōu)點(diǎn)。流式合成有助于克服在批量合成中進(jìn)行類(lèi)似合成所帶來(lái)的限制。這些限制可以是,例如,通過(guò)避免危險(xiǎn)中間體的積累和分離來(lái)最大限度地減少安全隱患。流動(dòng)技術(shù)可以克服純度問(wèn)題和其他問(wèn)題。雖然這種方法非常有用且很有前途,但實(shí)施起來(lái)并不簡(jiǎn)單,需要根據(jù)具體情況進(jìn)行具體調(diào)整。

流動(dòng)方法可以很容易地與光化學(xué)相結(jié)合,這意味著在存在或不存在光催化劑的情況下利用反應(yīng)混合物的輻照??梢酝ㄟ^(guò)低壓、中壓或高壓燈進(jìn)行照射;而現(xiàn)在,更多的是 LED 光源,它顯示出高單色性和高強(qiáng)度的光源。

考慮到純度、產(chǎn)量和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間,這兩種方法都顯示出優(yōu)于分批程序的優(yōu)勢(shì)。

光化學(xué)最近引起了研究人員的極大關(guān)注。第一個(gè)原因是使用連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器,它在處理這種光化學(xué)反應(yīng)時(shí)提供了很大程度的操作靈活性。第二個(gè)原因是反應(yīng)可以以高度選擇性和溫和的方式進(jìn)行(室溫、可見(jiàn)光和避免有毒化學(xué)品)。在這種情況下,流動(dòng)和光化學(xué)的結(jié)合是近年來(lái)成功采用的一種優(yōu)秀方法。本文表達(dá)的觀點(diǎn)僅為作者的觀點(diǎn),不代表與作者有關(guān)聯(lián)的任何公司、雇主或組織的觀點(diǎn)。

Continuous-Flow Chemistry and Photochemistry for Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients 2022)

https://doi.org/10.3390/molecules27238536


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