人用藥品技術要求國際協(xié)調(diào)理事會（ICH）制定了ICH指南，以確保以安全有效的方式開發(fā)高質(zhì)量的藥物。ICH Q13指南出臺，透露監(jiān)管機構對連續(xù)生產(chǎn)的強烈支持。

最近通過的ICH Q13指南描述了實施連續(xù)生產(chǎn)(CM)過程的監(jiān)管考慮因素和科學方法，以及制藥行業(yè)中連續(xù)生產(chǎn)(CM)的操作和生命周期管理的考慮因素。該信息適用于新藥的CM和現(xiàn)有產(chǎn)品批量生產(chǎn)向CM的轉(zhuǎn)換。

本指南是一份出色的報告，總結了連續(xù)流動的基本概念，并將其與它們對生產(chǎn)設施產(chǎn)品質(zhì)量的影響聯(lián)系起來（從監(jiān)管角度來看）。結合附件中提供的示例，ICH指南闡明了制藥行業(yè)采用CM工藝的監(jiān)管框架。

任何制造過程都需要一個強大的控制策略，以確保一致的過程性能和產(chǎn)品質(zhì)量，并確定參數(shù)何時漂移以及應采取哪些措施。

連續(xù)生產(chǎn)可改善反應控制、一致的產(chǎn)品質(zhì)量和無縫的實時分析，避免批次之間的質(zhì)量差異。

控制策略可能是確保過程安全的最重要部分;對于 CM 過程，它考慮以下參數(shù)：

· 停留時間分布、混合和分散 – 它們決定了達到穩(wěn)定狀態(tài)所需的時間，這是確保過程穩(wěn)定和產(chǎn)品質(zhì)量一致（在啟動和關閉期間很重要）的關鍵。

· 實時分析 – 及時監(jiān)控溫度、壓力甚至高級分析（如紫外、紅外、拉曼甚至 HPLC 或 NMR）的關鍵

· 如何增加生產(chǎn)“批次”尺寸——這是一個艱巨的批量挑戰(zhàn)，因為它涉及改變反應器尺寸，改變反應器的混合和加熱特性。在連續(xù)流中，有以下幾種選擇：

a.使用現(xiàn)有流程運行更長時間

b.線性放大：通過保持恒定的關鍵反應參數(shù)，如混合、停留時間和溫度，可以通過增加反應器體積和流速來提高產(chǎn)量

c.橫向擴展，并行運行多個反應器

1、連續(xù)生產(chǎn)現(xiàn)狀與監(jiān)管限制

幾十年來，制藥公司大多依靠批次生產(chǎn)（Batch Production）的方式制造他們的產(chǎn)品。 在批次生產(chǎn)中，“批次”是指通過多步過程生產(chǎn)特定數(shù)量的藥物，反應物駐留在特定的反應釜中，并轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物或者中間物。雖然批次生產(chǎn)是最傳統(tǒng)和經(jīng)典的制造方法，但步驟之間的轉(zhuǎn)移可能緩慢且效率低下?？紤]到可持續(xù)生產(chǎn)的需求與成本壓力，制造商已開始將連續(xù)制造技術應用于藥品生產(chǎn)過程。如果生產(chǎn)涉及多個離散階段（和生產(chǎn)設施）的順序加工和材料測試，那么連續(xù)生產(chǎn)將整個制造過程組合成一個單一的、完全集成的流程。

雖然連續(xù)生產(chǎn)的實際應用依然有限，但 FDA 以及其它監(jiān)管機構已經(jīng)明顯表達了他們支持連續(xù)生產(chǎn)的態(tài)度。連續(xù)生產(chǎn)似乎有望在未來幾年發(fā)揮重要作用，因為在過去五年中，連續(xù)生產(chǎn)設施的數(shù)量翻了兩番。連續(xù)生產(chǎn)是一種生產(chǎn)系統(tǒng)，其中被處理的材料連續(xù)運動。與批次生產(chǎn)不同，在連續(xù)工藝的情況下，原材料被連續(xù)送入反應體系，并連續(xù)收獲產(chǎn)品，從設備中排出。所有材料連續(xù)流過生產(chǎn)系統(tǒng)，消除了不同工藝步驟之間的保持時間（hold time）。隨著生產(chǎn)的進程，連續(xù)工藝逐漸進入穩(wěn)定狀態(tài)，在此期間過程參數(shù)可以保持穩(wěn)定狀態(tài)。

監(jiān)管指南的滯后是阻礙連續(xù)生產(chǎn)大行其道的一個重要因素。出于對于不同監(jiān)管機構之間在連續(xù)生產(chǎn)政策上的不協(xié)調(diào)，以及對于可能不得不陷入post-approval 變更的擔憂，加上對監(jiān)管延遲對于產(chǎn)品上市進程阻礙的擔憂，制造商對連續(xù)生產(chǎn)工藝的開發(fā)和利用的熱情明顯打了折扣。

2、ICH Q13出臺

近日，國際協(xié)調(diào)委員會 (ICH) 通過了原料藥和成品藥連續(xù)生產(chǎn)的 Q13 指南。該指南擴展了 FDA 藥物評估和研究中心 (CDER) 2019 年 2 月起草的指南草案《連續(xù)生產(chǎn)的質(zhì)量考慮因素》（Quality Considerations for Continuous Manufacturing），并且包括了治療性蛋白質(zhì)（注：FDA 指南的草案不適用于生物制藥和 API）。這個新的 ICH 指南提供了一個整體且系統(tǒng)的方法，并提供了如何實施和歸檔連續(xù)生產(chǎn)流程的具體示例。它還表明全球?qū)B續(xù)生產(chǎn)的憧憬，以及表達了對歐洲藥品管理局和 FDA等監(jiān)管機構同步標準的希望。

新的 ICH Q13 指南希望通過連續(xù)生產(chǎn)實現(xiàn)簡化制造過程的優(yōu)勢。比如減少純化步驟、減少循環(huán)時間、降低雜質(zhì)產(chǎn)生等。該指南還對連續(xù)生產(chǎn)的工藝驗證提出了更清晰的路線。

該指南指出，連續(xù)生產(chǎn)工藝的潛在優(yōu)勢包含但不限于以下內(nèi)容：

改進的工藝控制可為患者帶來利益，包括產(chǎn)品質(zhì)量的調(diào)高和避免供應混亂。

由于可在連續(xù)生產(chǎn)中使用更小的設備，且制造過程更簡單，因此生產(chǎn)成本可以得到降低。

輕松放大（scaling）生產(chǎn)過程，以最少的調(diào)整和監(jiān)管付出實現(xiàn)更大的生產(chǎn)規(guī)模。

縮短審批時間和整體上市時間。

可實現(xiàn)連續(xù)的工藝驗證方法，減少工藝驗證的復雜性和文書負擔。

3、ICH Q13指南：如何實施連續(xù)生產(chǎn)

ICH Q13的主體分為五個部分：1. 指南介紹；2. 連續(xù)生產(chǎn)概念；3. 科學途徑（包括控制策略、生產(chǎn)產(chǎn)產(chǎn)出變化、連續(xù)工藝驗證）；4. 監(jiān)管考慮，5：示例。

3.1 連續(xù)生產(chǎn)之定義

對于連續(xù)生產(chǎn)的定義，ICH Q13指南列舉了幾種可被視為連續(xù)生產(chǎn)的模式：

一些單元操作以批次生產(chǎn)的模式運行，而其他單元操作集成并以連續(xù)模式運行

原料藥或成品藥生產(chǎn)過程的所有單元操作被集成并以連續(xù)模式運行

原料藥和制劑的單元操作，跨越原料藥和制劑之間的邊界被集成以形成單一的連續(xù)過程，也就是說，原料藥通過集成單元操作連續(xù)產(chǎn)生，并被連續(xù)加工成制劑

3.2 連續(xù)生產(chǎn)批次規(guī)模定義

ICH Q7 對批次的定義適用于上述所有模式的連續(xù)生產(chǎn)，包括原料藥和成藥品。基于此定義，連續(xù)生產(chǎn)的批次大小可以根據(jù)以下之一的方式定義：

輸出材料的數(shù)量

輸入材料的數(shù)量

在定義運行時間下的質(zhì)量流量

以上定義并不排除其它合理的批次大小的定義。例如，可以通過定義最小和最大運行時間來建立批量大小范圍。

3.3 連續(xù)生產(chǎn)控制策略 (Control Strategy)

指南列舉了以下方式制定控制策略：

受控狀態(tài)（state of control）

受控狀態(tài) (state of control) 是提供持續(xù)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量保證的先決條件。受控狀態(tài)的條件可能會有所不同，具體取決于連續(xù)生產(chǎn)的模式和具體的工藝步驟。例如，當一組參數(shù)（比如工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性）的變化被控制在預先指定的范圍內(nèi)，可以證明連續(xù)生產(chǎn)過程的受控狀態(tài)，但工藝不一定處于穩(wěn)定狀態(tài)。

工藝動力學（process dynamics）

工藝動力學知識對于維持連續(xù)生產(chǎn)中的受控狀態(tài)很重要。具體而言，了解瞬間事件（transient events）的影響，有助于識別材料（中間品和產(chǎn)物）質(zhì)量風險，并制定適當?shù)目刂撇呗?。連續(xù)生產(chǎn)操作期間發(fā)生的瞬態(tài)事件可能是計劃內(nèi)的（例如過程啟動、關閉和暫停）或計劃外的（例如干擾），并且可以通過時間、過程參數(shù)和質(zhì)量屬性值來描述。

實踐者應表征工藝動力學，以了解瞬態(tài)事件如何影響輸出材料質(zhì)量。 這種表征可以通過確定諸如停留時間分布 (RTD，residence time distribution) 等特性來完成。工藝動力學或 RTD 的變化可能會影響工藝特性，例如原料藥生產(chǎn)中的轉(zhuǎn)化率，產(chǎn)量和雜質(zhì)形成。

材料表征和控制（material characterisation and Control）

材料屬性會影響連續(xù)生產(chǎn)操作和性能的各個方面，例如材料進料、工藝動態(tài)和輸出材料質(zhì)量。了解材料屬性及其可變性對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的影響，對于控制策略的開發(fā)很重要。

設備設計與系統(tǒng)集成 (equipment design and system integration)

設備的設計及其集成，會影響工藝動力學、物料傳輸和轉(zhuǎn)化、輸出物料質(zhì)量等眾多方面。在開發(fā)連續(xù)生產(chǎn)工藝及其控制策略時，重要的是還要考慮集成系統(tǒng)的特性，以及可能影響工藝性能的單個設備。需要考慮的因素包括系統(tǒng)保持集成流、管理連續(xù)生產(chǎn)操作中的潛在中斷，以及完成生產(chǎn)內(nèi)容的能力。此外，為了集成，還應評估傳輸步驟，包括停留時間分布RTD。

工藝監(jiān)控（process monitoring and control）

工藝監(jiān)控旨在維持生產(chǎn)過程中的受控狀態(tài)，并允許實時評估系統(tǒng)性能。常規(guī)批次生產(chǎn)工藝監(jiān)測和控制的常用方法，包括目標設定值（target setpoints）和控制范圍（control range）的建立、設計空間 (design space) 和質(zhì)量規(guī)格（specification），這一切都仍然適用于連續(xù)生產(chǎn)。

過程分析技術 (PAT，Process analytical technology) (ICH Q8) 非常適合連續(xù)生產(chǎn)。例如檢測蛋白質(zhì)濃度的在線 UV  flow cells、用于評估混合均勻性或水含量的在線近紅外光譜 (NIR)，以及用于監(jiān)測化學反應轉(zhuǎn)化的在線 HPLC。使用 PAT 可以實時檢測干擾。因此連續(xù)生產(chǎn)很容易實現(xiàn)主動控制（例如前饋或反饋過程控制）的自動化控制。ICH Q8 和 ICH Q11 中描述的控制策略原則適用于連續(xù)生產(chǎn)過程。

材料的可追溯性和轉(zhuǎn)移（material traceability and diversion）

連續(xù)生產(chǎn)的特殊性決定了，它可能會在某個連續(xù)生產(chǎn)的階段，例如在系統(tǒng)啟動和關閉期間，或者當干擾沒有得到適當管理和緩解時，生產(chǎn)出不合格材料。在生產(chǎn)過程中從產(chǎn)品流中檢測和轉(zhuǎn)移潛在不合格材料的能力是衡量連續(xù)生產(chǎn)的一個重要特征，在制定控制策略時應予以考慮。

工藝建模（process models）

工藝模型可用于開發(fā)連續(xù)生產(chǎn)工藝，或作為商業(yè)生產(chǎn)控制策略的一部分，包括轉(zhuǎn)移策略。工藝模型也可用于實時預測質(zhì)量屬性，從而能夠及時調(diào)整工藝以保持受控狀態(tài)。在開發(fā)過程中，工藝模型可以通過關聯(lián)輸入和輸出來支持設計空間的建立（這一點與DOE建模理念一致）。工藝模型可以增強工藝理解，并減少實驗研究的數(shù)量。

4、監(jiān)管考慮

指南中的監(jiān)管注意事項描述了應評估并包含在監(jiān)管文件中的特定領域：

制造和工藝控制的描述

控制策略

批次描述和批次大小

工藝模型

原料藥和藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性

監(jiān)管注意事項部分還包含一個有用的表格，描述了應在通用技術文件 (CTD，common technical document) 提交部分中的信息和數(shù)據(jù)。此外，指南的這一部分進一步討論了 RTD 和轉(zhuǎn)移控制，以及如何將這些概念納入監(jiān)管文件。

5、示例

該指南的最后部分提供了如何開發(fā)和實施連續(xù)生產(chǎn)工藝的示例。這些連續(xù)生產(chǎn)的例子包括：

小分子API

片劑成品藥

蛋白質(zhì)API

整合原料藥和藥物產(chǎn)品 (圖1)

圖1. 集成原料藥和藥品連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)的示例（圖片來源ICH Q13）

6、總結

ICH Q13的出臺強烈顯示了監(jiān)管部門對于連續(xù)生產(chǎn)技術的支持態(tài)度，它進一步加強了對連續(xù)生產(chǎn)的指導，可以幫助制藥商更好地理解連續(xù)生產(chǎn)的途徑。這可能有助于制藥公司接受 FDA 和其他機構的鼓勵，從而增加投入而實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)的切實應用。

然而要實施連續(xù)生產(chǎn)所必需的控制，無疑需要對工藝有非常深入的認識和理解。無論從人力還是財力投入的角度，全面鋪開連續(xù)生產(chǎn)的實踐恐怕仍然需要一定的時間。希望 Q13 指南和 FDA 的鼓勵將引導一些公司把連續(xù)生產(chǎn)的開發(fā)列入日程。公司的第一個連續(xù)生產(chǎn)工藝可能會花費更長的時間和更多的成本，但從長遠來看，連續(xù)生產(chǎn)工藝的開發(fā)和利用，無疑將使這些實踐者受益良多。從這個角度看，ICH Q13 指南一定將加速連續(xù)生產(chǎn)的實施。

關鍵字： 連續(xù)生產(chǎn) （CM）、藥物開發(fā)、質(zhì)量質(zhì)量設計、控制策略、工藝模型、GMP、生命周期管理

ICH guideline Q13 on continuous manufacturing of drug substances and drug products - Scientific guideline

ICH guideline Q13 on continuous manufacturing of drug substances and drug products - Scientific guideline | European Medicines Agency (europa.eu)