近日，賓夕法尼亞大學(xué)Gary A. Molander教授課題組在Nature Chemistry上發(fā)表了題為“Exploiting the sp2 character of bicyclo[1.1.1]pentyl radicals in the transition-metal-free multi-component difunctionalization of [1.1.1]propellane”的文章，作者在沒有過渡金屬參與的條件下，利用雙環(huán)[1.1.1]戊基自由基的sp2性質(zhì)實現(xiàn)了[1.1.1]螺槳烷的雙官能團(tuán)化反應(yīng)，同時對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的研究。

Nat. Chem.：無過渡金屬參與的[1.1.1]螺槳烷的雙官能團(tuán)化反應(yīng)

為了提高候選藥物的理化性質(zhì)，藥物化學(xué)家越來越傾向于使用電子等排體替代物，以增加藥物分子中sp3雜化碳中心的比例。舉例而言，對二取代芳環(huán)在體內(nèi)會代謝為相應(yīng)的醌類化合物，而且這種芳環(huán)在生理介質(zhì)中溶解度低，為解決這一問題，可以利用立方烷、金剛烷及雙環(huán)[1.1.1]戊烷（biocyclo[1.1.1]pentane，以下簡稱BCP）作為對二取代苯的電子等排體，使其成為極具價值的藥效基團(tuán)（Fig. 1a）

Fig.1含BCP骨架的藥物及[1.1.1]螺槳烷雙官能團(tuán)化反應(yīng)設(shè)計（圖片來源：Nat. Chem.）

[1.1.1]螺槳烷的合成于1982年首次被報道，此后幾十年間，越來越多的化學(xué)家通過自由基或陰離子歷程實現(xiàn)了它的雙官能團(tuán)化反應(yīng)，得到豐富多樣的BCP衍生物。然而，這些合成砌塊的后期修飾存在一定的限制。目前，發(fā)展較為成熟，適合進(jìn)行各種轉(zhuǎn)化的有BCP羧酸、碘代物及硼酸衍生物，其中BCP硼酸衍生物已被證實可以進(jìn)行各式各樣的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)。2017年，Aggarwal課題組實現(xiàn)了首例BCP羧酸的脫羧硼化反應(yīng)（Science2017, 357, 283–286），被認(rèn)為是合成BCP硼酸衍生物的標(biāo)準(zhǔn)方法，然而該策略受限于從[1.1.1]螺槳烷合成BCP羧酸衍生物的繁瑣步驟。另外，通過自由基鏈?zhǔn)脚鸹⒎植郊映膳鸹炔呗砸部傻玫紹CP頻哪醇硼酸酯（BCP-Bpin）。然而，將各種其他基團(tuán)與Bpin結(jié)構(gòu)同時引入到BCP骨架中的合成策略尚未得到開發(fā)。

近年來，無過渡金屬自由基硼化反應(yīng)發(fā)展迅速，尤其是烷基自由基的硼化反應(yīng)，使有機(jī)硼化合物的制備更加簡便。通常這些反應(yīng)中會使用雙功能硼試劑，一部分作為自由基前體的引發(fā)劑，而另一個作為自由基硼化的受體。一般來說，親核性烷基自由基的捕獲是通過兒茶酚硼酸二酯（Bcat）受體完成的，它比Bpin受體更缺乏電子。類似地，捕獲親電性較強(qiáng)的芳基自由基通常是通過使用Bpin受體實現(xiàn)的，因為Bpin受體相對來說更富電子。作者設(shè)想自由基和硼酸受體之間的極性匹配特點，將在[1.1.1]螺槳烷有機(jī)自由基和硼酸受體進(jìn)行三組分雙官能團(tuán)化反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，BCP的橋頭碳自由基表現(xiàn)出部分sp2特征，可以優(yōu)先被更富電子的Bpin型受體捕獲，而非Bcat型受體（Fig. 1b）。之前的計算研究也表明，烷基自由基硼化反應(yīng)中Bpin作為受體的動力學(xué)能壘約為15 kcal mol?1，高于烷基自由基加成到[1.1.1]螺槳烷的能壘（11-13 kcal mol?1）。因此，作者設(shè)想利用這種能壘差異，通過C1-C3鍵斷裂釋放環(huán)張力，在[1.1.1]螺槳烷上先進(jìn)行自由基加成生成BCP自由基，然后BCP自由基被Bpin受體捕獲，可以以最簡單的方法一步合成BCP-Bpin結(jié)構(gòu)。該體系中自由基來源具有多樣性，因為羧酸和有機(jī)鹵化物是最普遍的自由基前體，這很大程度上決定了該方法將具有非常寬廣的底物適用范圍。

Fig.2各種烷基自由基與B2pin2反應(yīng)的競爭實驗（圖片來源：Nat. Chem.）

為了實現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化，如Fig. 2所示，作者首先通過競爭實驗考察不同的烷基自由基與Bpin受體的反應(yīng)性。在390 nm光照條件下，底物1f產(chǎn)生的BCP自由基與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯（B2pin2）3a反應(yīng)，同時分別加入等量的各種烷基自由基前體進(jìn)行競爭反應(yīng)，實驗結(jié)果表明類sp2烷基自由基（如1d和1e）與Bpin受體極性匹配，更有利于進(jìn)行硼化反應(yīng)。

Table1.由氧化還原活性酯合成BCP-硼酸衍生物（圖片來源：Nat. Chem.）

隨后，作者使用氧化還原活性酯1b作為自由基前體，[1.1.1]螺槳烷作為BCP骨架來源，3a作為自由基受體及1b的活化試劑，在光照下進(jìn)行了三組分反應(yīng)研究，最終以89%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物（Table 1）。另外，作者發(fā)現(xiàn)連二硼酸B2(OH)4可以替代3a作為硼化試劑，而硼試劑B2cat2效果較差，有無光照及光的波長也對反應(yīng)有很大影響。

基于最優(yōu)的反應(yīng)條件，作者對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察。如Table 2 所示，非活化的一級烷基自由基（4a-e），硫甲基自由基（4f），芐位自由基（4g-h），二級烷基自由基（4i-p），甚至大位阻的三級自由基（4q-x），均能順利地參與反應(yīng)，得到對應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。為了證明該方法的實用性，一系列含有羧酸基團(tuán)的天然產(chǎn)物及藥物分子均可被引入到該體系中。值得指出的是，上述部分底物反應(yīng)時使用B2(OH)4作為第三組分也能取得不錯的結(jié)果，甚至對于三級自由基前體而言反應(yīng)結(jié)果更好。另外，作者還發(fā)現(xiàn)從羧酸出發(fā)原位制備活性酯中間體，繼續(xù)在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)依然可以順利地得到三組分反應(yīng)產(chǎn)物（Table 2）。

Table2.原位活化羧酸合成BCP-Bpin（圖片來源：Nat. Chem.）

Table3.鹵代物合成BCP-硼酸衍生物（圖片來源：Nat. Chem.）

隨后，作者將目光轉(zhuǎn)向鹵代物，因為鹵代烷烴已被證明在光照或加熱條件下，經(jīng)原子轉(zhuǎn)移自由基加成歷程，可以與[1.1.1]螺槳烷反應(yīng)得到BCP鹵代物。受到前人工作的啟發(fā)，作者使用Suginome硼烷3b，一種硅硼試劑，硅硼鍵均裂產(chǎn)生硅自由基引發(fā)鹵原子轉(zhuǎn)移生成自由基，含硼部分（Bpin）則作為BCP自由基受體。如Table 3 所示，作者也對鹵代物參與的三組分反應(yīng)進(jìn)行了研究，并建立了最優(yōu)反應(yīng)條件。對鹵代物進(jìn)行考察時發(fā)現(xiàn)，一系列烷基、芳基、雜環(huán)鹵代物均能順利的參與反應(yīng)，可以將多種類型的官能團(tuán)引入到BCP-Bpin結(jié)構(gòu)中。另外，關(guān)于BCP-Bpin的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化已被廣泛研究和報道，為了進(jìn)一步證明產(chǎn)物官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的可行性，作者首先通過一鍋法將BCP-Bpin轉(zhuǎn)化為BCP-三氟硼酸鉀鹽，進(jìn)而實現(xiàn)了一系列光氧化還原的官能團(tuán)化反應(yīng)（Fig. 3）。

Fig. 3BCP-BF3K的合成及其光氧化還原轉(zhuǎn)化（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，作者對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了研究（Fig. 4）。首先，在上述兩個合成體系中加入自由基捕獲劑TEMPO，觀察到BCP-TEMPO加合物且并未得到目標(biāo)產(chǎn)物，證實了反應(yīng)為自由基歷程（Fig. 4a）。自由基鐘實驗結(jié)果表明烷基自由基加成到[1.1.1]螺槳烷比加成到缺電子烯烴上的時間快得多（Fig. 4b）。紫外可見光分析表明體系中只存在自由基前體的吸收峰，并且沒有觀察到紅移現(xiàn)象，不能證明反應(yīng)產(chǎn)生了EDA復(fù)合物，繼而說明自由基的生成是通過直接光激發(fā)自由基前體來完成的。從兩個具有不同電子密度的BCP底物的對照實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C1–C3的場效應(yīng)對副產(chǎn)物[2]staffane的生成有巨大影響，作者認(rèn)為主要是因為C1位取代基對BCP自由基的親電性及幾何構(gòu)型有很大影響。

作者根據(jù)一系列機(jī)理探究實驗及前人的研究，提出了多組分硼化反應(yīng)的機(jī)理（Fig. 4e）。在起始階段，氧化還原活性酯在390 nm光照下被激發(fā)，變成強(qiáng)氧化劑與phthalimide-B2pin2加合物進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移自由基中間體20，鹵化物也可以通過類似的途徑得到自由基20，隨后進(jìn)入鏈增長被[1.1.1]螺槳烷捕獲，通過釋放其環(huán)張力得到自由基21，然后與硼試劑B2pin2/Me2PhSi-Bpin作用得到中間體22/22′，最后經(jīng)歷B-B或Si-B鍵斷裂生成最終BCP-Bpin產(chǎn)物，所得到的B/Si自由基23/23′會作為自由基引發(fā)劑進(jìn)行下一個催化循環(huán)。

Fig. 4反應(yīng)機(jī)理研究（圖片來源：Nat. Chem.）

總結(jié)

Gary A. Molander教授課題組利用無金屬參與的多組分反應(yīng)合成BCP-Bpin類化合物，為各種各樣的BCP砌塊提供了非常便捷的合成方法。反應(yīng)的自由基歷程使得兩種廣泛可用的原料——羧酸和有機(jī)鹵化物均能順利進(jìn)行，從而保證了底物的廣譜性。該反應(yīng)還具有優(yōu)異的化學(xué)選擇性，使各種官能團(tuán)，包括α-雜烷基、張力較大的烷基、烯基和（雜環(huán)）芳基引入在BCP骨架上。產(chǎn)物通過直接轉(zhuǎn)化得到穩(wěn)定的BCP-三氟硼酸鉀鹽，進(jìn)一步參與光氧化還原介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化以構(gòu)建有價值的C-C和C-N鍵，進(jìn)一步提高了該方法的實用性。此方法有望將更多的官能團(tuán)引入到BCP-Bpin結(jié)構(gòu)中，也將有更多的自由基受體可以取代硼受體，從而生成其他結(jié)構(gòu)多樣化的BCP衍生物，進(jìn)一步發(fā)揮BCP自由基的sp2特性。

文獻(xiàn)詳情：

Weizhe Dong?, Expédite Yen-Pon?, Longbo Li?, Ayan Bhattacharjee?, Anais Jolit, Gary A. Molander?*. Exploiting the sp2 character of bicyclo[1.1.1]pentyl radicals in the transition-metal-free multi-component difunctionalization of [1.1.1]propellane.

Nat. Chem. 2022. https://doi.org/10.1038/s41557-022-00979-0

文章來源: 化學(xué)加網(wǎng)