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微反應(yīng)器合成2,4,5-三氟溴苯的連續(xù)流工藝

2020-06-05 15:24:40

溴代芳香烴(a,圖1)是一類應(yīng)用非常廣泛的精細(xì)化學(xué)品,被廣泛地應(yīng)用于染料、阻燃劑、醫(yī)藥、農(nóng)藥等方面。2,4,5-三氟溴苯(b,圖1)就是其中一種十分重要的合成抗菌藥物的中間體,代表性的抗菌藥物有環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin),莫西沙星(Moxifloxacin),加替沙星(Gatifloxacin),培氟沙星(Pefloxacin),以及用于治療2型糖尿病的西他列?。?/span>Sitagliptin)。(圖2)。

連續(xù)流微通道反應(yīng)器生產(chǎn)廠家

圖1 溴代芳香烴

現(xiàn)有合成工藝及問題:現(xiàn)有2,4,5-三氟溴苯制備是以2,4,5-三氟苯胺為原料,與亞硝酸鹽經(jīng)重氮化反應(yīng)和在過量的酸中于低溫下的加特曼反應(yīng)制得。由于重氮化反應(yīng)是快速、強(qiáng)放熱反應(yīng),常規(guī)反應(yīng)過程中需滴加操作,效率低,且仍有大量副產(chǎn)物和黑色焦油狀物質(zhì)生產(chǎn),導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)品收率較低;此外,常規(guī)反應(yīng)中由于需要快速移除重氮化反應(yīng)熱,需要慢速滴加、快速攪拌的操作,使得反應(yīng)時間較長,反應(yīng)過程不易控制。此外,反應(yīng)過程中需要用到大量稀濃度的酸,反應(yīng)后產(chǎn)生大量廢水和更低濃度廢酸。

利用微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器高效傳質(zhì)和傳熱的特點(diǎn),能使重氮化反應(yīng)高效、安全進(jìn)行。其特點(diǎn)包括:
l 瞬間混和, 充分防止活潑化合物(重氮鹽)分解.
l 可使用濃度較高的酸作為反應(yīng)原料,減少了廢酸和廢水的產(chǎn)生。
l 可在常溫下進(jìn)行該類反應(yīng),突破了傳統(tǒng)重氮化反應(yīng)要在零度進(jìn)行的制約。
l 可大大縮短反應(yīng)時間,突破了常規(guī)重氮化反應(yīng)慢慢滴加的限制。
l 反應(yīng)過程中時間和溫度得到精確控制, 有利于提高收率和選擇性.
利用本技術(shù)進(jìn)行重氮化反應(yīng)與常規(guī)滴加釜式反應(yīng)相比具有較大優(yōu)勢,相關(guān)對比結(jié)果如表1.

2,4,5-三氟苯胺制2,4,5-三氟溴苯

收率

時間/s

溫度/oC

減少廢水

減少廢酸

微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器

93%

11.9

15~20

33%

38%

常規(guī)反應(yīng)器

80%

1500

0~5

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圖2 幾種常見的抗菌藥物及西他列汀結(jié)構(gòu)

溴代芳香烴通常是由苯胺類化合物經(jīng)重氮化反應(yīng)后,再通過經(jīng)典的Gattermann反應(yīng)制得(圖3)。

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圖3 傳統(tǒng) 溴代芳香烴的制備路線

但是,該路線存在一個問題:重氮化會劇烈放熱,而生成的中間體重氮鹽具有很高的反應(yīng)活性,受熱十分不穩(wěn)定。因此在釜式反應(yīng)中,通常采取強(qiáng)烈攪拌和其它特殊手段控制反應(yīng)溫度。即便如此,仍有不少中間體熱分解形成副產(chǎn)物(圖4),并且反應(yīng)規(guī)模越大越不容易控制副反應(yīng)的發(fā)生。

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圖4 副產(chǎn)物可能的結(jié)構(gòu)

作者Qiulin Deng等為解決該問題,在2,4,5-三氟苯胺為原料制備2,4,5-三氟溴苯的過程中,創(chuàng)造性地在重氮化反應(yīng)階段引入連續(xù)流微反應(yīng)器技術(shù)(圖5),并對影響反應(yīng)的因素:原料配比(表1)、流速(表2)、停留時間(表3)、溫度(表4)、催化劑的量(表5)、以及放大效果(圖6)等方面進(jìn)行了優(yōu)化研究。

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圖5 連續(xù)流合成2,4,5-三氟溴苯示意圖

優(yōu)化后反應(yīng)條件:2,4,5-三氟苯胺(1.0Min HBr,6.8mL/min); NaNO2(6.0M in H2O, 1.2 mL/min); 微反應(yīng)器溫度T1=-10 ℃; 反應(yīng)瓶中置有5g 銅粉和25mLHBr水溶液(47%wt),在T2=70℃下提前攪拌30分鐘備用。反應(yīng)瓶中接收15分鐘從微反應(yīng)器中流出的產(chǎn)品后,在T2=70℃下再攪拌30分鐘,含量大于98%的粗產(chǎn)品2,4,5-三氟溴苯便可由蒸汽蒸餾獲得,收率92-93%。

表1 不同HBr/2,4,5-三氟苯胺摩爾比對反應(yīng)收率的影響

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(反應(yīng)條件:停留時間:30秒, 2,4,5-三氟苯胺流速:6.8mL/min, NaNO2: 1.2mL/min, T1=0℃, T2=70℃, Cu/HBr=5.0g/25mL)

表2 流速對反應(yīng)收率的影響

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(反應(yīng)條件:停留時間:30秒,摩爾比(HBr/2,4,5-三氟苯胺)=4:1, T1=0℃, T2=70℃,Cu/HBr=5.0g/25mL)

表3 不同停留時間對反應(yīng)收率的影響

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(反應(yīng)條件:總流速:8.0mL/min, 摩爾比(HBr/2,4,5-三氟苯胺)=4:1, T1=0℃, T2=70℃,Cu/HBr=5.0g/25mL)

表4 不同反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

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(反應(yīng)條件:總流速:8.0mL/min, 摩爾比(HBr/2,4,5-三氟苯胺)=4:1, T2=70℃, Cu/HBr=5.0g/25mL)

表5 不同2,4,5-三氟苯胺/Cu摩爾比對反應(yīng)收率的影響

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(反應(yīng)條件:總流速:8.0mL/min, 摩爾比(HBr/2,4,5-三氟苯胺)=4:1, T1=0℃, T2=70℃)

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圖6 制備公斤級2,4,5-三氟溴苯流程圖及實(shí)物圖

隨后,作者并聯(lián)數(shù)個相同微反應(yīng)器(直徑2.0 mm的 PTFE 管道)進(jìn)行放大,并根據(jù)之前優(yōu)化的結(jié)果,確定放大后的反應(yīng)條件:2,4,5-三氟苯胺(1.0M in HBr,254 mL/min); NaNO2 (6.0M in H2O, 46 mL/min); 微反應(yīng)器溫度T1=-10 ℃,停留時間30秒; 反應(yīng)釜中置有0.5kg 銅粉和3.65kgHBr水溶液(47%wt),在T2=70℃下提前攪拌30 分鐘備用 。反應(yīng)釜中接收40 分鐘從微反應(yīng)器中流出的產(chǎn)品后,在T2=70℃下再攪拌30分鐘,粗產(chǎn)品2,4,5-三氟溴苯再由蒸汽蒸餾獲得,平均收率90%(1.93kg,含量96%),產(chǎn)品顏色深于放大前,收率和含量略微降低,基本實(shí)現(xiàn)公斤級放大。


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