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技術(shù)資訊

連續(xù)流中通過伸縮光化學(xué)硫醇-烯環(huán)化序列合成硫代嗎啉

2022-08-08 11:19:24

研究人員開發(fā)了一種以兩步伸縮形式連續(xù)流動生成硫代嗎啉的程序。關(guān)鍵步驟是半胱胺鹽酸鹽和氯乙烯作為低成本起始材料的光化學(xué)硫醇-烯反應(yīng)。該反應(yīng)可以在高濃度 (4 M) 條件下使用少量 (0.1-0.5 mol%) 的 9-fluorenone作為光催化劑進(jìn)行,從而產(chǎn)生相應(yīng)的定量產(chǎn)率的half-mustard中間體。隨后通過堿介導(dǎo)的環(huán)化獲得硫代嗎啉。通過進(jìn)行 7 小時(shí)(總停留時(shí)間 40 分鐘)的反應(yīng),通過蒸餾分離所需的硫代嗎啉,證明了該方法的穩(wěn)健性。

硫代嗎啉 thiomorpholine部分是一個(gè)重要的結(jié)構(gòu)基序,由于其有趣的藥理學(xué)特征,包括抗瘧疾、抗生素、抗氧化劑或降血脂活性,它被并入多種活性藥物成分中。 一個(gè)突出的例子是惡唑烷酮類抗生素 sutezolid,目前正處于治療耐多藥結(jié)核病的 2 期臨床試驗(yàn)中。由于其改善的治療潛力,它被認(rèn)為是 FDA 批準(zhǔn)的第一代藥物利奈唑胺的有希望的替代品,利奈唑胺是 sutezolid 的嗎啉類似物(方案 1)。然而,全民藥物研究所對使用 sutezoli 的途徑進(jìn)行了技術(shù)經(jīng)濟(jì)分析(參見方案 S1),確定硫代嗎啉是最重要的成本驅(qū)動因素。為了與利奈唑胺具有成本競爭力并因此為低收入和中等收入國家所用,非常需要一種可擴(kuò)展的從低成本起始材料生產(chǎn)硫代嗎啉的路線。

方案 1. 蘇替唑胺/利奈唑胺的第一步反應(yīng)

方案 1. 蘇替唑胺/利奈唑胺的第一步反應(yīng)

硫代嗎啉thiomorpholine)的合成方法顯示在方案2a中,二乙醇胺通過生成氨基芥子化合物轉(zhuǎn)化為 1 并通過硫化鈉處理將其環(huán)化(路線 1 和 2)。 以巰基乙酸乙酯和氮丙啶為原料,通過 LiAlH4 還原生成的 thiomorpholin-3-one 得到 1(路線 3)。 另一種策略涉及 2-巰基乙醇與氮丙啶反應(yīng),進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為 2-(2-氯乙硫基)乙胺鹽酸鹽,然后用 Et3N 環(huán)化為 1 (路線 4)。 這些過程相當(dāng)耗時(shí)(2-54 小時(shí)),在蒸餾后處理或結(jié)晶為 HCl 鹽后,硫代嗎啉的總收率為 44-81%。雖然大多數(shù)報(bào)道的路線使用低成本的起始材料,但它們也分別產(chǎn)生nitrogen half-mustards,因此在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中大規(guī)模生產(chǎn)這些分子將是一個(gè)安全挑戰(zhàn)。

方案 2. 硫代嗎啉的合成

方案 2. 硫代嗎啉的合成

基于半胱胺和氯乙烯 (VC) 的硫醇-烯反應(yīng),我們受到啟發(fā),開發(fā)了一種替代的、時(shí)間和原子效率高的硫代嗎啉連續(xù)流動路線。硫醇-烯反應(yīng)由于其高產(chǎn)率、耐溶劑和氧氣以及不存在副產(chǎn)物而屬于點(diǎn)擊化學(xué)的范疇。它們通過自由基機(jī)制進(jìn)行,通常通過紫外線照射或化學(xué)添加劑的熱解來實(shí)現(xiàn)引發(fā)。該策略將導(dǎo)致 Asinger 等人報(bào)道的相同的half-mustard 2-(2-chloroethylthio)ethylamine hydrochloride中間體。 (路線4,方案2a) 一步,然后在堿性條件下不經(jīng)分離進(jìn)一步環(huán)化成1(方案2b)。這兩種試劑都被認(rèn)為是低成本的散裝材料,半胱胺本身是一種大批量的 FDA 批準(zhǔn)藥物,確保了穩(wěn)定的供應(yīng)。另一方面,VC 是世界上最重要的商品化學(xué)品之一,年產(chǎn)量約為1300 萬噸。

然而,由于 VC 以壓縮、液化氣體、劇毒、易燃和第 1 組人類致癌物的形式提供, 并且生成的中間體是half-mustard,因此該過程最好以伸縮連續(xù)流動形式進(jìn)行。反應(yīng)器持液量少確保在任何給定時(shí)間僅存在少量材料,因此,可以在連續(xù)流動中安全地處理危險(xiǎn)材料。 此外,消除了頂空問題,可以精確計(jì)量氣態(tài)試劑,并且可以將過程從實(shí)驗(yàn)室無縫轉(zhuǎn)換為工業(yè)規(guī)模。 光化學(xué)反應(yīng)通??梢栽谖⒎磻?yīng)器的狹窄通道中進(jìn)行,并結(jié)合最先進(jìn)的發(fā)光二極管 (LED) 照射技術(shù)。

批量硫醇-烯反應(yīng)Batch Thiol–Ene Reactions

VC 相比,使用乙酸乙烯酯作為實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上更方便和容易獲得的烯烴前體,對熱和光化學(xué)硫醇 - 烯反應(yīng)進(jìn)行了初步研究。甲醇被證明是首選溶劑,因?yàn)榘腚装吩谄渌軇ɡ?,MeCN、四氫呋喃、甲苯和 DCM)中的溶解度很差。這些研究表明,當(dāng)半胱胺用作游離堿時(shí),不會形成預(yù)期的 2-氨基乙基硫代乙酸乙酯中間體,但觀察到 2-甲基-1,3-噻唑烷是主要產(chǎn)物。值得注意的是,當(dāng)在其他相同條件下切換到半胱胺鹽酸鹽時(shí),獲得了所需的產(chǎn)物 3。與熱反應(yīng)相比,光化學(xué)路線不僅提供了完全轉(zhuǎn)化,而且反應(yīng)曲線非常干凈。 MeOH 中 2 的濃度可以達(dá)到 5 M,經(jīng)過簡單的蒸發(fā)處理后,光化學(xué)方案以 96% 的產(chǎn)率提供了 3(方案 3)。

方案3.鹽酸半胱胺與醋酸乙烯酯的硫醇-烯反應(yīng)

方案3.鹽酸半胱胺與醋酸乙烯酯的硫醇-烯反應(yīng)

掌握了這些信息后,我們接下來將注意力轉(zhuǎn)向 VC,它有望成為在原子經(jīng)濟(jì)性、材料可用性和反應(yīng)性方面優(yōu)越的烯烴構(gòu)件。

對于批量優(yōu)化,將 1.1 equiv VC (bp -13.4 °C) 濃縮成 1 M 鹽酸半胱胺 ( 2 ) 在 MeOH 中的溶液。與簡單地用 VC 噴射溶液相比,此程序允許更準(zhǔn)確的 VC 劑量,這導(dǎo)致頂部空間中的 VC 量更高,因此轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率更低。熱(80 °C,30 分鐘,5 mol % AIBN)和光化學(xué)(室溫,30–60 分鐘,365 nm)反應(yīng)的快速比較提供了與醋酸乙烯酯相似的結(jié)果:光化學(xué)途徑被證明是高度選擇性的,并通過核磁共振 (NMR) 獲得了 2-(2-氯乙硫基) 乙胺鹽酸鹽 ( 4 ) 的定量產(chǎn)率,而熱反應(yīng)為 83% (方案 4 )。

方案4.鹽酸半胱胺與 VC 的硫醇-烯分批反應(yīng)

方案4.鹽酸半胱胺與 VC 的硫醇-烯分批反應(yīng)

連續(xù)流動光化學(xué)硫醇-烯反應(yīng)

我們使用商用板式流動光反應(yīng)器繼續(xù)進(jìn)行連續(xù)流動的優(yōu)化研究。(25)由于我們在2和乙酸乙烯酯的硫醇 - 烯反應(yīng)過程中遇到堵塞問題,并且在3環(huán)化為硫代嗎啉時(shí)不成功,沒有進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化研究。

對于2和 VC 的硫醇-烯反應(yīng),使用了表 1中所示的設(shè)置。VC 通過校準(zhǔn)的質(zhì)量流量控制器 (MFC) 進(jìn)料,允許準(zhǔn)確計(jì)量氣體。由于 VC 以 3 bar 的壓縮液化氣體形式提供,因此最大出口壓力被限制為 1 bar,這阻止了在高于 ca 12 mLn/min 的氣體流速下進(jìn)行反應(yīng),因此無法實(shí)現(xiàn)更高的吞吐量。此外,背壓調(diào)節(jié)器 (BPR) 的集成是不合適的,很可能導(dǎo)致溶解在溶液中的 VC 更少,停留時(shí)間比計(jì)算值更短。使用2在 MeOH中的 1 M 溶液,計(jì)算出的最大停留時(shí)間(27)10 分鐘和 365 nm 的照射,提供的 NMR 產(chǎn)率僅為 53-58%(表 1,條目 1 和 2)。通過將溫度從 20°C 降低到 6°C,這有利于與乙酸乙烯酯的反應(yīng),產(chǎn)率降至 18%(條目 3)。

表 1. 連續(xù)流動中 2 與 VC 的光化學(xué)硫醇-烯反應(yīng)的優(yōu)化研究


flow rates (mL/min)








entry

conc of 2 (M)

9-FL (mol %)

T (°C)

equiv VC

wavelength (nm)

2

VC

NMR yield (%)

1

1


20

1.1

365

0.277

6.6

53

2

1


20

1.0

365

0.277

6.1

58

3

1


6

1.0

365

0.277

6.1

18

4b

1

5

20

1.0

365

0.277

6.1

87

5b

2

5

20

1.0

365

0.277

12.1

93

6c

4

5

20

1.0

365

0.139

12.1

>99

7

4

1

20

1.0

365

0.139

12.1

>99

8

4

0.1

20

1.0

365

0.139

12.1

>99

9

4


20

1.0

365

0.139

12.1

98

10

4

1

20

1.0

405

0.139

12.1

>99

11

4


20

1.0

405

0.139

12.1

54

1. 連續(xù)流動中 2 與 VC 的光化學(xué)硫醇-烯反應(yīng)的優(yōu)化研究

較差的流動性能并不出人意料,因?yàn)榇_定了極低的吸收系數(shù) 2(ε = 0.025 Lmol-1 cm-1,在 363 nm,圖 1),導(dǎo)致僅吸收約 1% 的入射光由于 0.04 cm 的短路徑長度(板的通道尺寸),濃度為 1 M。因此,使用光催化劑似乎是有利的,這是這種光化學(xué)反應(yīng)的常見做法。對于連續(xù)流動中的硫醇-烯反應(yīng),已經(jīng)報(bào)道了 2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮 (DMPA) 作為光引發(fā)劑或 Ru(bpy)3(PF6)2 作為光催化劑。 雖然據(jù)報(bào)道,Ru(bpz)3(PF6)2 通過單電子轉(zhuǎn)移機(jī)制催化類似硫醇底物(如半胱氨酸甲酯)的硫醇-烯反應(yīng),重要的是避免昂貴的我們方法中的金屬催化劑。因此,為了加速這一反應(yīng),我們設(shè)想使用 9-芴酮 (9-FL) 作為廉價(jià)的光催化劑。雖然 9-FL 的 T1 激發(fā)態(tài)的氧化電位(+0.96 V 對 SCE)足以氧化半胱胺(+0.92 V 對 SCE),它也可能通過能量轉(zhuǎn)移催化作用. 然而,很難通過實(shí)驗(yàn)區(qū)分這兩種途徑。

圖 1. 2在 MeOH 中不同濃度的吸收光譜。

1. 2在 MeOH 中不同濃度的吸收光譜。

正如預(yù)期的那樣,添加 5 mol% 的 9-FL 將產(chǎn)率提高到 87%(條目 4)。產(chǎn)率的進(jìn)一步提高只能通過增加液體底物進(jìn)料的濃度來實(shí)現(xiàn)(條目 5 和 6,)。可達(dá)到的最大濃度為 4 M,定量產(chǎn)率為 4。必須注意的是,對于這種高濃度的2,通過超聲處理幫助溶解,并且在冷卻至室溫以下時(shí)發(fā)生結(jié)晶。通常,底物進(jìn)料的流速保持恒定(0.277 mL/min),VC 的流速相應(yīng)調(diào)整。然而,在 4 M 濃度下,底物進(jìn)料流速必須降低到 0.139 mL/min,因?yàn)?MFC 無法以 24.2 mLn/min 的速率持續(xù)輸送 VC(由于高流速導(dǎo)致下游壓力增加) . 反過來,這將停留時(shí)間增加到 20 分鐘。

盡管硫醇-烯反應(yīng)對O 2相當(dāng)不敏感,但光催化劑可能會被O 2淬滅。因此,液體底物進(jìn)料含有2, 苯甲酸甲酯作為內(nèi)標(biāo), 9-FL 通過用氬氣噴射進(jìn)行額外脫氣 ca。1分鐘。有趣的是,無論液體進(jìn)料是否脫氣,都沒有觀察到反應(yīng)性的變化(條目 6)。進(jìn)一步優(yōu)化表明,敏化劑濃度可以降低到 0.1 mol% (720 mg/L) 而不會影響收率(條目 7 和 8)。值得注意的是,在如此高的底物濃度下,即使沒有敏化劑,反應(yīng)也進(jìn)行到 98% 的產(chǎn)率(1 M 時(shí)為 58%)(條目 9)。此外,9-FL 也可以在更長的波長下被激發(fā)。當(dāng)使用 1 mol% 的 9-FL 時(shí),405 nm 的輻照產(chǎn)生了定量轉(zhuǎn)化,而沒有光催化劑,產(chǎn)率下降到 54%(條目 10 對 11)。優(yōu)化條件下─2的4M解, 1 當(dāng)量 VC,0.1–5 mol % 9-FL,365 nm,20 分鐘停留時(shí)間─以 5.9 g/h 的通量生成中間體4 。

有趣的是,在反應(yīng)器出口觀察到氣體形成,盡管只使用了等摩爾量的 VC。因此,進(jìn)行了隔離實(shí)驗(yàn)。由于分離的產(chǎn)率與1 H NMR 產(chǎn)率一致,因此沒有進(jìn)行進(jìn)一步的研究。還必須注意的是,在反應(yīng)過程中,液體流的體積增加了 17%,導(dǎo)致中間體4的濃度降低為 3.42 M。

硫代嗎啉伸縮序列

對于中間體4到硫代嗎啉的環(huán)化,首先分批進(jìn)行基礎(chǔ)篩選(表 S2)。實(shí)現(xiàn)了4的完全轉(zhuǎn)化,通過使用 2 當(dāng)量的 Et 3 N、DIPEA 或 DBU,在 100 °C 下 5 分鐘后獲得了 NMR 產(chǎn)率為 86-89% 的硫代嗎啉。Asinger 等人成功地將Et 3 N 用于該反應(yīng);(8)然而,由于觀察到沉淀,該堿基不適用于流式協(xié)議。關(guān)于成本效率,我們決定探索與 DIPEA 的伸縮硫醇-烯/環(huán)化反應(yīng)。

由于在高于 MeOH 沸點(diǎn)的溫度下環(huán)化進(jìn)行得更快,因此安裝了設(shè)置為 3 bar 的 BPR。由于 VC 氣缸的出口壓力限制為 1 bar,需要引入一個(gè)保持容器來收集硫醇-烯反應(yīng)的出口流,然后將其進(jìn)一步泵送以與 2 equiv 的純 DIPEA 混合(方案 5和圖 S16B )。這個(gè)容器也起到氣體分離器的作用。硫醇-烯反應(yīng)在表 1條目 8 中描述的條件下進(jìn)行,使用 0.1 mol% 的 9-FL。我們意識到簡單的 T 型混合器不能提供有效的混合,從而導(dǎo)致硫代嗎啉產(chǎn)率降低。當(dāng)在作為混合和反應(yīng)單元的 T 型混合器之后引入填充有玻璃珠的線圈(PFA,1.6 毫米內(nèi)徑,3.2 毫米外徑,填充時(shí)的空隙體積為 0.5 毫升)時(shí),觀察到與批次相同的結(jié)果: 4的完全轉(zhuǎn)化,在 100 °C 和 5 分鐘的停留時(shí)間下,硫代嗎啉的 NMR 產(chǎn)率為 87%。

方案 5. 硫代嗎啉的伸縮連續(xù)流動程序

方案 5. 硫代嗎啉的伸縮連續(xù)流動程序

最后,我們進(jìn)行了長期運(yùn)行以證明該過程的穩(wěn)健性。為此,將 9-FL 的濃度增加到 0.5 mol% 以確保在多小時(shí)運(yùn)行中的穩(wěn)定性能。在處理時(shí)間 > 1 小時(shí)時(shí)遇到上述設(shè)置的堵塞問題后,浸入超聲波浴中的 7.5 mL 線圈(0.8 mm ID,1.6 mm OD)(38)被用作在 76-78°C 溫度下的停留時(shí)間單位(圖 S16A)。使用此設(shè)置,該過程在達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后持續(xù) 7 小時(shí)(方案 5和圖 2)。通過 NMR 得到的中間體4和硫代嗎啉的產(chǎn)率分別為 ≥98% 和 84%(圖 2),這與之前的優(yōu)化非常匹配。蒸餾后,分離出 12.74 g (54%) 的硫代嗎啉,相當(dāng)于 1.8 g/h 的生產(chǎn)量。分離產(chǎn)率和 NMR 產(chǎn)率之間的差異與蒸餾過程中的損失有關(guān)(參見支持信息),在這么小的規(guī)模上還沒有完全優(yōu)化。然而,我們預(yù)計(jì)當(dāng)更大規(guī)模地采用改進(jìn)的后處理程序時(shí),這些損失將最小化。

圖 2. 硫代嗎啉的伸縮硫醇-烯/環(huán)化序列運(yùn)行 7 小時(shí)。

2. 硫代嗎啉的伸縮硫醇-烯/環(huán)化序列運(yùn)行 7 小時(shí)。

我們開發(fā)了一種連續(xù)流動工藝,通過使用容易獲得的半胱胺(作為其鹽酸鹽)和 VC 作為散裝材料,以原子和時(shí)間高效的方式生成硫代嗎啉。伸縮光化學(xué)硫醇-烯/環(huán)化序列在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模提供硫代嗎啉,蒸餾后總分離產(chǎn)率為 54%(84% NMR 產(chǎn)率),與大多數(shù)報(bào)道的程序(44-81%)相當(dāng)。此外,與文獻(xiàn)中描述的路線相比,這些路線在生產(chǎn)方面可能是最有趣的(路線 2 和 4,方案 2 a)。

這個(gè)伸縮序列的關(guān)鍵是連續(xù)的光化學(xué)硫醇-烯反應(yīng),該反應(yīng)在高濃度條件下(4 M 的2溶液)、少量 9-FL 作為光催化劑(≤0.5 mol%)和4的定量產(chǎn)率進(jìn)行。由于 VC 氣瓶的低壓,實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的吞吐量被限制在中間4的最大值 5.9 g/h而對于硫代嗎啉,則為 1.8 g/h。為了獲得更高的生產(chǎn)能力,最好以液體形式加工 VC,這在聚氯乙烯 (PVC) 生產(chǎn)中很常見。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上,這種技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)太大且不切實(shí)際;然而,通過適當(dāng)?shù)脑O(shè)備,這種反應(yīng)有可能在生產(chǎn)規(guī)模上以連續(xù)流動形式安全地?cái)U(kuò)大規(guī)模。已經(jīng)在生產(chǎn)規(guī)模的連續(xù)流動中證明了幾種光化學(xué)反應(yīng)。

警告VC是一種劇毒、易燃、致癌的氣體。與 VC 合作的實(shí)驗(yàn)室人員必須熟悉潛在的危害和預(yù)防措施。建議使用專用的氣體檢測儀。

關(guān)鍵詞:硫醇-烯反應(yīng) 硫嗎啉 氯乙烯 光化學(xué) 連續(xù)流動

Synthesis of Thiomorpholine via a Telescoped Photochemical Thiol–Ene/Cyclization Sequence in Continuous Flow 2022)

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00214


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