危險試劑和其他應用

除了產生反應性中間體的光化學和金屬化反應外，各種研究還報告了熱、電化學或相關策略來生成和使用危險試劑和相關反應性中間體。

2022 年，諾華公司的 Lehmann 等人成功開發(fā)了基于流動的重氮化和疊氮化反應，作為將 2H-吲唑作為藥物構建塊的規(guī)模化途徑的一部分。在環(huán)境溫度下處理重氮和疊氮化物中間體時，利用了流動反應器的顯著特征，而高溫與銅線圈反應器相結合促進了 2H-吲唑的生成，同時伴隨著氮氣的損失（120°C，8 bar）。

圖.1在流動模式下生成的危險試劑的選定示例。

亞硝酸叔丁酯 (TBN) 是一種常見的烷基亞硝酸酯，可用于各種重氮化和氧化反應。為了解決其制備過程中的放熱性和可擴展性風險，Maiti 團隊最近開發(fā)了一種專用的流動協議，使用 HCl、NaNO2 和 tBuOH 作為試劑。該方法允許 1 分鐘的短停留時間，并能夠在氧氣存在下有效實現苯乙烯的硝化反應。三氧化二氮 (N2O3) 是一種有吸引力的原子經濟亞硝化劑；然而，它的使用需要嚴格的安全預防措施。Monbaliu 團隊利用流動化學從氧氣和一氧化氮氣體中原位生成 N2O3 溶液，并展示了其對苯并三唑等工業(yè)相關雜環(huán)化合物的安全后續(xù)使用。在流動模式下利用反應氣體的其他近期例子包括 Kappe 小組關于使用 SF4 作為脫氧氟化劑的報告，以及 Nagorny 小組利用 SF6 進行光敏氟化反應的方法。此外，還公開了幾種電化學氟化方案，包括 Wirth 小組關于原位生成（二氟碘）甲苯的研究，以及 Lam 等人詳細介紹脫羧氟化方法的報告。

2023 年，Gou 等人報道了抗病毒藥物瑞德西韋的 5 步連續(xù)流合成成功。其合成的關鍵步驟是吡咯的 Vilsmeier-Haack 甲?；蛇量?2-腈。因此，該流動工藝能夠安全地生成和使用高反應性的 Vilsmeier 試劑，從而降低因熱失控或壓力升高而導致的風險。

連續(xù)流處理仍然是安全且可擴展地生成各種反應中間體的重要領域。常見的合成策略包括光化學和電化學、反應氣體以及高溫和低溫反應。研究人員可以利用大量的反應中間體，這些中間體通常提供更簡化和更經濟的路線，從而增加最終工藝的可持續(xù)性。雖然該領域的過去研究利用了已知的經典反應中間體路線，但過去幾年還強調了使用流動化學來發(fā)現和開發(fā)新方法。這通常與在線分析和凈化工具相結合，以產生高效的集成流動方法。預計未來的努力將進一步強調機器學習和自動化工具，以加快這些發(fā)展；然而，毫無疑問，流動化學將繼續(xù)成為安全利用原位生成的反應中間體的關鍵工具。

文章摘自

Recent advances exploiting reactive intermediates generated via continuous flow chemistry

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452223624000282