多重耐藥細菌菌株（MDR）已成為我們衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的日益嚴峻的挑戰(zhàn)，導致多種經(jīng)典抗生素今天在臨床上無活性。由于從頭開發(fā)有效抗生素是一個非常昂貴和耗時的過程，因此篩選天然和合成化合物庫等替代策略是尋找新先導化合物的簡單方法。因此，我們報告了對以吲唑、吡唑和吡唑啉為關(guān)鍵雜環(huán)部分的十四種藥物樣化合物的抗菌評估，這些化合物的合成是在連續(xù)流動模式下實現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，幾種化合物對葡萄球菌屬和腸球菌屬的臨床和MDR菌株具有顯著的抗菌效力，其中先導化合物（9）在這些物種上的MIC值達到4μg/mL。此外，對金黃色葡萄球菌MDR菌株的化合物9進行的時間殺滅實驗突出了其抑菌活性。報道并展示了關(guān)于最活躍化合物的理化和藥代動力學特性的其他評估，有希望的藥物相似性，這值得對新鑒定的抗菌先導化合物進行進一步探索。

Figure 1. Structures of library compounds (rac = racemic; MW in g/mol).

從上圖中可以看出，所有選定的雜環(huán)結(jié)構(gòu)都具有低于 500 g/mol 的分子量、一小組模塊化芳基或雜芳基取代基以及精選的其他氫鍵供體和受體的特征， 共同增加了它們的藥物相似性，這與利平斯基的規(guī)則是一致的。

這些吡唑衍生物的合成利用連續(xù)流技術(shù)來簡化其可及性。 現(xiàn)代藥物及其前體通常通過流動輔助途徑制備，因為這種技術(shù)比批量合成具有多種優(yōu)勢，包括更好的傳熱和傳質(zhì)、通過反應器小型化提高安全性、伸縮反應的能力以及通過編號實現(xiàn)輕松的可擴展性 向上或向外擴展的方法。 此外，在批量模式下難以集成的技術(shù)（例如光化學和電化學）可以有效地應用于流動模式。

正如方案 1 中所總結(jié)的，我們小組之前報告的流協(xié)議被用來生成本工作中研究的雜環(huán)實體。 其中包括通過連續(xù)卡多根反應獲得2H-indazoles的高溫方法（化合物 1-7）。 三環(huán)吲唑支架通過可擴展的光化學流動路線獲得，利用苯炔的原位形成及其用脯氨酸衍生的苯乙烯酮的捕獲。 最后，一種有趣的基于光化學環(huán)加成的路線通過腈亞胺偶極子將芳基四唑轉(zhuǎn)化為吡唑啉（化合物9-12）。 后一種方法還允許獲得由所選吡唑啉隨后有氧氧化產(chǎn)生的吡唑和。 所有這些流動方法的共同點是可以以高度可重復的方式以良好到優(yōu)異的產(chǎn)率獲得所需的雜環(huán)目標。

Scheme 1 目標化合物 1-14 的連續(xù)流動路線摘要

Antimicrobial Evaluation of New Pyrazoles, Indazoles and Pyrazolines Prepared in Continuous Flow Mode （2023）

https://doi.org/10.3390/ijms24065319

關(guān)鍵詞：吡唑;吲唑;吡唑啉;流動化學;抗菌劑;抗生素耐藥性